糖尿病大时代，二代胰岛素是否还有春天？

作者 | 厚扬

数据支持 | 勾股大数据

2019年5月28日，通化东宝（600867.SH）和联邦制药（3933.HK）开盘后都出现拉升，通化东宝后来将涨幅从8%收窄至4.1%，联邦制药从早盘拉伸至4.5%后一直坚挺，尾盘随大盘再拉升至7.8%。

两支胰岛素股齐动，事出反常必有妖，市场上猜测是因为在5月13日财政部发布的《对美实施加征 25%关税商品清单》中，重组人胰岛素的名字位列其中，若对进口重组人胰岛素征税，直接利好的就是国产的通化东宝和联邦制药。

虽然市场上的消息经常是云里雾里，但是趁机来梳理下，这两家是否真的有机会呢？

胰岛素，何存在？

先来科普一下，胰岛素是什么样的存在？

在糖尿病的初期，口服降糖药是主流，主要以二甲双胍、阿卡波糖等为代表，因为费用低，使用也简便。但其实机理主要是辅助降糖，不能改变胰岛和胰岛β细胞萎缩的趋势，且因人而异，口服降糖药不一定有效，有患者在服用大剂量口服降糖药后，糖化血红蛋白依然在7以上，则需要胰岛素的诊疗。

全球胰岛素的用量已经占到降糖药50%以上的份额，但是国内的用量还不及40%。但是随着医疗的下沉，基层的糖尿病群体日益增大，诊疗人数迅速增长，最直观的数据就是，华东医药（000963.SZ）的商业逻辑，阿卡波糖2018年大幅增长30%，超26亿元的销售额很重要的一部分就是得到了基层的下沉。而在口服降糖药无法达到疗效时，胰岛素就是一个很好的替代品。

胰岛素是机体内唯一一个能够降低血糖的激素，胰岛素分泌缺陷或者是它的生物作用受损，会导致糖尿病。胰岛素摄入可以提高组织细胞对葡萄糖的摄取和利用，同时抑制糖原的分解和糖原异生，但胰岛素的给药方式是皮下注射，主要是因为胰岛素是多肽类物质，容易被消化道的消化酶消化。第一代胰岛素是比较早期，主要是从动物身上比如猪、牛等的胰腺中分离出来提纯纯化后制成，但是跟人毕竟存在差异性，患者可能会产生免疫反应和不良反应，比如出现皮下脂肪萎缩的现象，使得胰岛素的降糖功效无法有效的作用，而且对于一代胰岛素的保存必要要在冰箱内进行冷藏保存，比较不方便，因此有了第二代胰岛素，也是今天的主人公。

在1980s，科学家们通过基因工程，将大肠杆菌或酵母表达出高纯度的合成人胰岛素，也就是二代胰岛素，又叫做重组人胰岛素，之所以叫这个名字是因为它的结构和人体自身分泌的胰岛素一样，所以二代相较一代，解决了一代会产生的免疫反应问题，以及对不良反应进行环节。二代的类型有短效、中效、预混胰岛素，在给药剂量上，也相较一点平均减少来了30%左右，降低了患者的用药负担。二代也不需要在冰箱冷藏保存，可以在25℃的室温中进行储存。

但二代也有二代的问题，二代胰岛素的起效时间、峰值时间、作用时间都不能真正的模拟生物性人胰岛素分泌的模式，且因为给药的时间是在饭前30分钟，所有有可能出现降糖作用不够持久，出现低血糖的风险。

所以后续有了第三代胰岛素，1990s科学家们通过改变胰岛素肽链上的某些部位的氨基酸组合或在分子中增加脂肪酸链研制出更适合人体生理需要的胰岛素类似物，相较二代，三代的起效速度更快，胰岛素作用时间也更长。国内是在2005年4月引入的收入预混胰岛素类似物（含30%的可溶性门冬胰岛素，70%精蛋白门冬胰岛素）。第三代胰岛素中，速效胰岛素包括了门冬胰岛素、赖脯胰岛素，长效的包括了甘精胰岛素和地特胰岛素。

但三代胰岛素依然不能完全模拟人胰岛素生理分泌模式，起效慢依然是个问题，比如门冬胰岛素，在用餐后注射要到1个小时候才能达到峰值，而正常人在单次进食后15分钟左右胰岛素就会分泌至峰值， 然后开始下降，持续30分钟后，再次下降。所以时间上来说，起效依然无法达到正常人的水平，因此四代胰岛素在积极的开发中。

四代就是主打超长效胰岛素，2013年诺和诺德在欧洲推出了第一个四代胰岛素（德谷胰岛素Tresiba），2015年登陆美国市场，美国市场放量迅速，2017年就达到了73.2亿丹麦克朗（约10.9亿美元），赛诺威也推出了甘精胰岛素的升级版甘精U300。2015年，FDA还批准了诺和诺德的预混Ryzodeg70/30（德谷胰岛素 / 门冬胰岛素注射液），不过欧美用预混的比较少。

国内二代的机会

正因为四代的兴起，以及三代在发达国家已经成为主流，诺和诺德和礼来已经将精力转向目前现金流三代，和未来现金流四代，所以国内的二代有了机会。

二代做的最早是丹麦的诺和诺德，到目前为止，诺和诺德依然是市占率最高的，作为首家市占率一直遥遥领先。

在2004年前，通化东宝的国产重组人胰岛素没有上市之前，国内的市场99.9%都是由外企垄断的。在2016年以前，礼来的销量一直在国内市场的第二，礼来逐步将胰岛素的重点转到三代，甚至四代超速效上，所以为了通化东宝的机会，2012年二代就已经进入2012年版的基药目录，2016年通化通宝占到20%以上的市场份额，超过礼来，位居国内二代胰岛素第二的位置。

紧接着2017年，重组人胰岛素和预混都从乙类医保调入甲类医保，通化东宝独家的精蛋白重组人胰岛素混合注射液（40/60）也进入甲类医保目录，国产替代进口的速度开始加快。

对于通化东宝（600867.SH）来说，东宝和甘李的故事大家都听了不少，二代都在通化东宝手里，三代都在甘李药业下面，后来分家在2011年3月17日，通化东宝公告，卖出所持甘李的所有股份，甘李将获得二代胰岛素的专利和专有技术，允许在42个月后上市；相对的，通化东宝将获得三代胰岛素的专利生产技术，同样也是可以在42个月后上市销售。

1998年底，通化东宝的重组人胰岛素注射剂“甘舒霖”就研发出来了，为了打造甘舒霖，2008年，通化东宝只有400个销售人员，其中胰岛素业务的只有200多人。2012年李聪就将团队扩大到500人以上，甘舒霖也开始重点开拓基层市场。

二代胰岛素的格局，2013年的第二版基药目录，二代胰岛素进入目录，2017年的新医保目录，重组人胰岛素也从乙类转为甲类。但是三代的出现，市场上对二代的悲观情绪就没有断过，毕竟美国市场已经是以三代为主流的市场。但三代长效对于夜间低血糖风险也没有特别的改善，且更重要的是三点的价格却高出二代3倍左右，所以各家药企对于研发三代都抱有很大热情，外企也将主力转到三代，甚至四代身上，礼来近些年来基本不增长的数据，就是很好的说明。

但是国内的国情不太一样，基层的需求很大，随着分级诊疗推行，就诊量的增高，基层的需求还将明显的增长，而基层的消费能力有效，乙类医保变为甲类医保，在报销比例上提升10%~15%，价值优于三代价格的天然优势就是二代的机会，基层医院可覆盖面可以大幅增加，所以二代胰岛素有望成为基层的长期用药。

通化东宝在基层的市占率目前超过20%，位居第二，通化东宝的甘舒霖（二代胰岛素）一共有5种，最主要的就是甘舒霖30R（预混胰岛素），早晚进食前注射一针，第一位诺和诺德，价格上来比较一下，诺德诺德二代30R的平均中标价是51/300IU，平均日用量达到40IU，所以每日费用为6.8元，新农合报销后只用支付3.4元。同样的二代30R的通化东宝，平均中标价44/400IU，日平均使用量同样是40IU，所以每日费用为4.4元，新农合报销后费用只用为2.2元，相较诺和诺德还有35%的降幅。

联邦制药（3933.HK）的重组人胰岛素（二代胰岛素）市场占有率在10%左右，2018年财报的数据，联邦的二代胰岛素销售达到1490万支，同比增长了21.1%，实现营收5.7亿元，同比增长14.3%，今年的增速预计可以达到20%以上。联邦制药二代胰岛素的生产线第一条在2018年时已经用到超过90%，第二条生产线也已经准备好，新车间也会过GMP，所以未来二代胰岛素放量，国产替代进口，联邦的产量也可以迅速跟上。

最后说下，目前国内二代胰岛素前4家技术上的差别（2家国产+2家进口）。礼来和通化东宝均采用的是大肠杆菌，优势在于用大肠杆菌的表达率高，产率高，但是后期处理步骤会相较复杂。诺和诺德和联邦制药都是用酵母，诺和诺德用的是酿酒酵母，收率比较低，后期处理起来相对比较简单。联邦制药用的是毕赤酵母，收率、以及后处理都比较平衡，联邦的三代用的就是大肠杆菌发酵。

其实通化东宝的大肠杆菌发酵方法较老，但是通化东宝这么多年，也已经优化工艺，通化东宝的二代发酵罐是2个30吨的大型发酵罐。大型发酵罐的优势在于，发酵出的包涵体性质比较均一，所以它的收率会比较高，自然毛利也会相对提升，通化东宝的吨级发酵技术目前是国产前列的。

小结

总结来说，这么多年，二代胰岛素的销售江山，诺和诺德、礼来、通化东宝、联邦制药基本已经打下来，四家地位根深蒂固，尤其是在患者用药黏性很强的科室，更不容易被动摇，所以后进者的空间不会太大。

如果对重组人胰岛素进行25%的加征关税，那么最直接影响的会是礼来，而礼来的市场份额，就有机会空出来给通化东宝和联邦制药，加上基药目录和医保的推行，二代胰岛素可能还会迎来一个春天。