【美股医药研究】Alnylam：开创全球RNAi药物的未来（第一部分）

作者：蹊之

微信公众号： 蹊之美股生物医药  

主要公司：Alnylam Pharmaceuticals (NASDAQ: ALNY)

包括公司：Medicines Company (NASDAQ: MDCO)

Dicerna Pharmaceuticals (NASDAQ: DRNA)

Arrowhead Pharmaceuticals (NASDAQ: ARWR)

Intellia Therapeutics (NASDAQ: NTLA)

Ionis (NASDAQ: IONS)

公司主页：http://www.alnylam.com

导言： 获得诺贝尔奖的RNAi技术，众星捧月！到没有效果，副反应太大，跌至谷底，罗氏、辉瑞、默沙东在内的诸多生物医药公司纷纷决定退场。再到默沙东旗下的Sirna公司出售给了Alnylam。最后在一片质疑声中，patisiran不断报出好结果，最终在2018年8月10日获美国FDA批准上市。为未来iRNA药物的批准开辟了先河。

To those who say “ impossible, impractical, unrealistic, ” we say: CHALLENGE ACCEPTED! 

Summary

• 20年的等待，美国FDA批准了首个RNA干扰药物，里程碑意义重大！

• Alnylam的iRNA技术及ESC-GaINAc-RNAi技术平台简介及进展；

• 在研管线临床试验进展、有效性、安全性、市场、竞争者及估值分析；

• 公司合作及平台合作情况；

• 公司值得买吗？

一、Alnylam在RNAi治疗药物上的研发平台及进展

先看下GalNac-siRNA的结构和作用机制，下图显示双链RNA通过两种方式做成剂型，一种是包裹在纳米颗粒脂质体（Lipid Nanoparticles LNP）中（图左），通过LNP递送至肝脏，静脉给药，这就是现在被批准的ONPATTRO（Patisiran）的剂型。还有就是图右的那种，把双链链接在GalNAc的分子上，一共链接3个分子。这儿的RNA双链结构是通过（Glycol Nucleic Acid GNA) 作为RNA的骨架的，可以很好的减少脱靶效应，以及其带来的副作用（如肝脏毒性等问题），同时还可以提高很多药物效能的参数。而这3个GalNAc分子在进入体内后，可以与肝脏表面的一种糖蛋白受体（Asialglycoprotein Receptor ASGPR）相结合，而进入肝细胞，在肝细胞内，3个GalNAc分子与RNA分离，ASGPR重新回到肝细胞表面。双链RNA中的反义连与RISC蛋白形成复合体，能把目标靶点蛋白的mRNA分解掉，从而使mRNA的对应的目标蛋白不能生成。见下图。

这样的机制有不少明确的优势，比如对不能成药靶点蛋白的直接作用，干扰效果可以多达99%，药物动力学非常有优势，在早期用药后，在间隔用药最少可至2次/年的皮下注射次数，并使目标蛋白一直处于稳定低表达，在常温下运输，皮下注射使用此药。药物的安全性在使用ESC-GalNAc的平台后，安全性得到了肯定，脱靶效应少，没有明显的血小板减少，肾毒性，系统性验证反应等。目前公司正在研发最新型的ESC+Conjugate的用药平台，靶向性更加优越。在2018年会申报INDs。

神经系统药物递送系统：公司在神经系统药物递送系统也有很大的进展，目前尚无神经退行性变疾病的较好的治疗方式，大到阿兹海默、帕金森，小到非常多的各种神经系统罕见病，目前这类疾病的不少靶点是明确的，iRNA药物能直接作用于这类基因相关的疾病。药物设计的方式如下图，双链RNA通过linker连接到配体，通过配体靶向至相应的器官，再通过siRNA药物至细胞内发挥作用。

临床前的数据还不错，单次椎体内注射后，药物效果持续时间超过28天，耐受性也不错。公司计划于2019年底或2020年初申请IND，之后计划每年申请此类管线IND 1-2个。二、管线进展及分析公司的管线见上图，2018年8月10日，FDA批准全球首款siRNA药物ONPATTRO（Patisiran），指征为遗传性甲状腺素转运蛋白淀粉样变性（hereditary transthyretin amyloidosis hATTR）多发神经病变。Alnylam是RNAi技术的领头羊，目前拥有除patisiran以外，6条成熟的研发管线。公司的其他管线的计划安排也非常紧凑，下图其他管线计划上市的时间，基本为每年1-2个产品。

（一）ONPATTRO（Patisiran）

采用Arbutus公司授权的脂质体纳米递送技术开发的siRNA药物，干扰肝脏的甲状腺素转运蛋白的合成，适应症是hTTR多发性神经病变。主要的临床试验为APOLLO研究，结果显示与安慰剂对照，Patisiran每3周静脉注射一次，可以有效抑制肝脏甲状腺素转运蛋白的合成，对患者的神经功能和生活质量的改善迅速且持久，且无患者死亡报道，无药物相关的SAE报道，安全性较inotersen（INOS的反义RNA药物）更好。2018年7月28日已获得CHMP positive 的意见，EMA欧洲批准预计2018年9月。在日本，公司已于2018年中期递交JNDA材料。

Patisiran定价为$45万/年，$9500/支，实际支付可能为$34.5万/年。公司与部分保险公司达成协议，为无法从该药中充分获益的患者退还部分购药成本。

在今年6月，ALNY宣布接到美国FDA的下一代淀粉样变药物ALN-TTRsc02 (or “sc02”)的孤儿药设计。这个药物将采用公司的(ESC) GalNAc-siRNAs技术，将目前Patisiran的剂型改为皮下注射。即把双链RNA加上⼀种加强型化学分⼦，使siRNA具有更好的稳定性和肝脏靶向性。其专利保护期有近20年，这⼀技术花了ALNY10多年时间研发而成，是siRNA技术转化成临床可用药物的核⼼关键技术，具有强⼤的技术壁垒。

未来此管线计划，ALNY将做个单臂临床试验进行非劣性比较（采用ESC GalNAc-siRNAs技术的SC剂型与现在获批的ONPATTRO），在2020底-2021年初可以根据结果进行NDA申请。同时在辉瑞的tafamidis临床获批后，将进行头对头比较的临床试验。最后公司计划进行针对无症状携带者hTTR患者或者野生型TTR的临床试验，这将会是很大的潜在市场。

市场大小、竞争者、管线估值：

1. 市场大小（疾病定义及流行病学）

hATTR（Hereditary Transthyretin-mediated amyloidosis hATTR）：甲状腺素转运蛋白（Transthyretin TTR）主要由肝脏产生，主要功能为转运Vitamin A，当TTR基因单个核苷酸发生突变是，甲状腺素转运蛋白错误折叠致系统性淀粉样变。这是一种罕见遗传病，全身进展性的淀粉样变沉积最终导致患者多器官功能衰竭（主要包括神经系统、心脏、消化道），最终死亡。据估计，在全球范围内，大约有5万例hATTR淀粉样变性患者。诊断后中位生存时间为4.7年，有心肌病的hATTR中位生存时间为3.4年，大于50%的神经病变患者合并有心脏病理，大于30%的心脏TTR患者有合并有神经病变。

野生型ATTR（Wild-type ATTR wtATTR）淀粉样变是非遗传性疾病，病因不清楚，但同样也是TTR蛋白的在多个器官的淀粉样积累，包括心脏中的积累，会导致心衰，患者会在2-6年死亡。wtTTR淀粉样变的流行病数据不确定，但估计在美国和欧洲，人数在20万人不到。而这一人群将是ALN-TTRsc02的扩大使用人群。

而ALNY现在被批的这个药物指征为FAP（familial amyloid polyneuropathy），其实就是hATTR的神经病变类型，就是下图中的PN类型。下图中CM为心脏病变类型，Mixed为PN及CM合并类型的患者。

2. 竞争者

对于aHTTR指征，目前主要的手段是肝移植，肝移植费用高，手术风险大，而且移植成功后，很多病人的疾病仍然在进展，主要是由于TTR蛋白在外周的继续不断积累。目前辉瑞的Tafamidis在除美国以外的地区已被批准。看下具体这些竞争者的进展。

(1) Ionis的inotersen（2018年7月11日欧洲批准上市）和ALNY的patisiran在hATTR多神经病变这一指征上，形成强力竞争，从NEURO-TTR研究和APOLLO研究发表在同期NEJM上，就可见一斑。两药物一个是反义RNA药物，一个是RNA干扰药物，均靶向抑制肝脏甲状腺素转运蛋白合成。其疗效都得到3期临床试验的确认，用药方面，Tegsedi具有每周一次，皮下注射的便利性；但安全性方面，patisiran无药物相关病人死亡，明显更胜一筹。Tegsedi对血小板的影响太大，导致3例患者出现死亡。

Ionis的附属公司Akea计划开发新型的针对ATTR的反义药物，1期临床试验在2018年下半年开始。

(2) Pfizer (NYSE: PFE) 的tafamidis，指征为野生型ATTR，目前仅获批用于家族性淀粉样多发性神经病，该产品仅限于疾病早期使用，目前美国尚未上市。最近的tafamidis在TTR心肌病指征上的III期临床试验结果显示在30个月内，能明显降低所有原因导致的死亡率，以及由心血管引起的入院次数，具体数据可能在8月27日欧洲的心脏病学协会会议（European Society of Cardiology Congress）上公布。

(3) 还有一家公司Eidos Therapeutics（NASDAQ: EIDX）研发的AG10是一种口服的小分子药物，用以稳定四聚体TTR为目的。临床进展为II期，针对ATTR-CM（心肌病类型）。AG10具有良好的安全性和耐受性，能够在峰值浓度下稳定100%的血浆TTR，并在稳定状态下为>95%的（血浆TTR）提供平均稳定水平。而辉瑞的tafamids能稳定65%的血浆TTR四聚体。这家公司也值得关注。

(4) 还有Intellia Therapeutics, Inc.(NASDAQ: NTLA)公司，采用CRISPR体内基因编辑技术，治疗ATTR，管线处于临床前研究。公司采用体内导入CRISPR/Cas9和sgRNA，直接敲除TTR基因，从而降低TTR蛋白表达，采用脂质纳米（LPN）作为载体，传递Cas9和sgRNA。

(5) 还有GSK的miridesap及dezamizumab联合用药，miridesap用来分解血浆淀粉样蛋白，dezamizumab是抗体，用来作用于TTR形成的聚合物纤维。目前在临床2期，1期显示出一定的效果，但病例数太少。

(6) Prothena的PRX004，机制有所不同，直接作用于聚合物的TTR。注册了1期临床试验，至2018年14日还尚未见病人招募。

竞争者见下表格

有机构预测patisiran的市场在第一个销售年有望达到$3.73亿，2022年有望达到$12.12亿美元（与本人的峰值销售预测相似，见后）。Inotersen的2019年销售预测仅为$1.06亿，2022年为$5.33亿。辉瑞的Vyndaqel（tafamidis）在2022年预测销售额仅为$1.7亿。

从机制上来说，tafamidis和AG10属于同一类稳定TTR四聚体的药物，从目前数据上来看，AG10的效果更优，但数据量较少。Ionis的Tegsedi以及Akea的新开发的药物，和inotersen属于同一类作用于RNA的药物，Tegsedi的安全性和有效性不如inotersen，Akea的药物过于早期。GSK和PRX004药物均属于作用于TTR及蛋白淀粉纤维（insoluble amyloid fibrils）的药物，病例数较少，而且GSK是双药连用，其中一个是抗体药，在安全性上有待观察。Intellia的管线过于早期，需看进一步数据。

3. 管线估值：

采用保守计算，美国这个获批指征的人数为3000，欧洲为7000，日本及其他国家可支付患者为2000，每年的药费为：$34.5万/人/年，欧洲及日本价格为美国一半。每年药价没有递增（实际上美国每年药价递增起码2%-9%以上，罕见病更多），因为有IONS的反义RNA等竞争产品，估计峰值的市场占有率为50%，未计算可能的off-label市场（主要指Mix的TTR类型）。6年后（2024年）的峰值销售为$5.175亿（美国），$7.763亿（欧洲及日本），共$12.938亿。discount rate为0.15，Peak*4，NPV为$22.373亿。截止2018年6月底在外发行股票为100.6M，每股贡献为$22.24/股。

附，临床试验结果：

IONS公司 - NEURO-TTR研究：国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照，历时15个月，3期临床试验。纳入172名1期（可步行）和2期（辅助下可步行）有多神经病变症状的hATTR患者。受试者以2:1比例随机分为接受每周一次300mg inotersen皮下注射治疗组和安慰剂治疗组。主要终点是神经病变损害评分（mINS+7评分，modified Neuropathy Impairment Score+7，范围在-22.3 to 346.3，分数越高，意味着神经功能越差，评分改变≥2分有临床意义）和生活质量评分（Norfolk Quality of Life–Diabetic Neuropathy，QOL-DN，范围在-4 to 136，分数越高，生活质量越差）。研究结果：172名受试者中，有139名（81%）完成药物干预。从基线起到66w结束时，inotersen组与安慰剂组的mNIS+7评分变化差值是-19.7 points（95% CI -26.4 to -13.0; P<0.001）；Norfolk QOL-DN 评分变化差值是-11.7 points （95% CI, -18.3 to -5.1; P<0.001）。这两个主要疗效评价指标上inotersen显著优于安慰剂。这两个指标的改善独立于疾病阶段、突变类型，与是否存在心脏病变无关。安全性：inotersen组有5例患者死亡，安慰剂组为0，最常见的SAE是肾小球肾炎（3例，3%）和血小板减少（3例，3%），其中1例死亡与4级以上的血小板减少有关。加强用药期间的监测对AE的早期发现和危险因素管理十分必要。该研究结果发表于2018年7月5日出版的NEJM。NEURO-TTR ClinicalTrials.gov number, NCT01737398。

ALNY公司 - APOLLO研究：国际多中心，随机，双盲，安慰剂对照，历时18个月，2:1分组，分为静脉注射patisiran 0.3mg/kg，每3周一次，和安慰剂组。主要终点除神经病变损害评分mNIS+7和生活质量评分Norfolk QOL-DN以外，还包括10m步行测速和营养状况指标。共纳入225例受试者，干预18个月后，patisiran与安慰剂相比mNIS+7评分变化差值是-34.0 points，P<0.001；Norfolk QOL-DN 评分变化差值是-21.1 points ，P<0.001；达到主要终点，另外，patisiran组与安慰剂组患者相比，还获得了10m步行速度和营养状况的显著改善。安全性方面，无受试者死亡报道，约有20%的patisiran组受试者和10%的安慰剂组受试者存在轻到中度的注射相关的AE，其他AE的发生率两组类似。该研究结果同样发表于2018年7月5日出版的NEJM。APOLLO Clinical Trails.gov number，NCT01960348。