Heron Therapeutics: CRL造就长期投资机会

作者：蹊之

标的公司: Heron Therapeutics (NASDAQ: HRTX)

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- The Dhando Investor (Mohnish Pabrai)

手术后内啡肽类药物的使用是导致药物成瘾的一个很重要的原因，大约90%的手术患者会在术后使用内啡肽类药物，而其中6.5%的患者在术后会长时间使用这类药物，当中约20%的患者会因此成瘾。Heron的HTX-011能明显降低术后疼痛，控制术后内啡肽类药物的使用，给患者带来明显的获益。同时，Heron的化疗相关性恶心呕吐药物，效果好，副反应相对市场上已存药物要少，能明显提高化疗肿瘤患者的生活质量。

投资要点

• Heron的化疗相关性恶心呕吐CINV类药物的收入增长明显，显示出公司CINV类药物明显的技术壁垒和市场优势，同时也证明了公司药物商业化的能力，为公司的价值提供较好的缓冲铺垫。

• 术后镇痛药物HTX-011效果明显，术中使用快捷方便，临床试验数据好，HTX-011无论从技术、竞争优势、市场大小上都具备成为Blockbuster的特点。

• 美国FDA的CRL（complete response letter）进一步证明了HTX-011药物的安全性和有效性，后续尚需要公司进一步提供CMC和临床前研究数据，最终批准确定性非常高。但市场对此CRL结果反应过大。

• 初步计算，目前公司的NPV价值对应的股价是$34.51/股，公司现金充沛，销售业绩增长迅速，市场对CRL结果的过度反应造就长期投资机会，目前的股价极具安全边际。

Heron Therapeutics公司位于加州San Diego。公司主要利用自有的Biochronomer药物递送技术平台，研发缓释制剂。其SUSTOL和CINVANT是采用Biochronomer技术研发的，针对肿瘤化疗后恶心呕吐的缓释制剂药物，均已上市，是同类药中的First-in-Class。术后疼痛管理药物HTX-011也采用Biochronomer技术，是局麻药布比卡因和抗炎药物美洛昔康的联合缓释制剂药物，临床试验结果及使用方法上也是First-in-class。对于生物科技研发公司，两大瓶颈往往很难突破（一个是药物的FDA最终批准，还有是药物的商业化能力），这两点已在HRTX上得到过验证，HTX-011的发布最终会为HRTX带来了潜在的重磅药物。

一、公司技术平台Biochronomer

Biochronomer药物递送技术是个缓释技术，能通过一次皮下注射或皮下使用，输送治疗水平短效药物，让药物释放时间超过几天甚至数周。当皮下注射或皮下使用后，多聚体经过可控的水解，使包在其中的药物在组织中缓慢释放，当药物释放完毕后，Biochronomer自身也被水解，并产生无毒性水溶性产物，最后被身体去除。Biochronomer技术可以包裹很多种不同药物，而且一次可以包裹数个药物，仅通过一次注射或使用，在组织中缓慢释放，从而达到一次完成多种治疗方案的目的。

二、疾病背景及市场大小

1. 化疗相关性恶心呕吐概念、治疗方案及市场

先介绍下化疗相关性恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting CINV）。身体认为化疗药物是一种毒药，通过恶心呕吐可以促使药物排出，应该说是机体自然形成的一种保护机制。形成的机制有以下几种：1. 化疗药物刺激胃肠道；2. 化疗药物及其代谢产物直接刺激化学感受区（CTZ），传递至中枢发生呕吐；3. 感觉及精神因素直接刺激大脑皮质导致呕吐。其中多巴胺、5-HT和P物质是与CINV最为相关的3种神经递质，分别与相应的多巴胺受体2、5-HT3和NK-1受体结合，刺激CTZ和呕吐中枢，诱发呕吐反应，这些也是目前市场上成药的主要靶点。

CINV分为急性（24h）、迟发性（24-48h，可持续1周）、预期性、突发性和难治性五类。化疗药物也分为高致吐风险药物（highly emetogenic chemo HEC) （90%），中度致吐风险药物（moderately emetogenic chemotherapy MEC)（30-90%），低度致吐风险药物（10-30%），微致吐风险药物（<10%）。HEC的静脉药物主要是AC方案（ADM或EPI+CTX），口服的HEC/MEC药物有六甲蜜胺、白消安、环磷酰胺等。

标准治疗方案，对于急性和迟发性CINV，HEC通常使用地塞米松+5-HT3受体拮抗剂+阿瑞吡坦治疗；MEC通常使用地塞米松+5-HT3受体拮抗剂治疗，或者地塞米松+5-HT3受体拮抗剂+阿瑞吡坦（这种方案通常仅用于蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗（AC类方案）的方案。）；低致吐风险：使用地塞米松治疗；极低致吐：不必常规用药。

由于CINV的发生率很高，对于这一领域的药物需求是非常强烈的。根据Allied Market Research资料显示，CINV市场有望达到$2.6B，并且有7.1%的年复合增长率CAGR（2016-2022）。

2. 术后镇痛背景及市场

（1）术后镇痛使用场景及优缺点

在中国国内，对于术后疼痛的管理，目前常用的方法之一，就是在术前或者术中，联合使用布比卡因等强效局麻药+美洛昔康等非甾体消炎药，直接手术切口或者术区注射止痛，这种方法，效果好，但持续时间有限，一般手术后当天（术后超过8小时以内）会有不错的效果。而且如果是腹部手术，通常在手术前，需要超声引导下注射到腹部肌肉后鞘（比如腹直肌后鞘），当我们手术打开腹壁时（麻醉医生和外科医生朋友的一些体验），有时会在腹膜层上看到一些清凉液体，这其实就是术前注入的麻药，在我们打开腹腔后，这些药物通常都流失掉了，所以实际的效果在外科手术时，可能会打折扣。大部分不用这种方法的患者，在术后3天内伤口会疼痛明显，然后在术后4-5天起，疼痛又会开始慢慢加重起来。期间大部分患者会使用内啡肽类药物。所以术后3天内，或者7天内的切口局部止痛，非常有助于患者的术后生活质量，而且能明显减少内啡肽类药物的使用的。这个市场的需求还是很大的，而且是未被满足的。

（2）局麻药及抗炎药物简介

布比卡因为酰胺类长效局部麻醉药，其麻醉时间比盐酸利多卡因长2-3倍，弥散度与盐酸利多卡因相仿，对循环和呼吸的影响较小，对组织无剌激性，不产生高铁血红蛋白，常用量对心血管功能无影响，用量大时可致血压下降，心率减慢。对β-受体有明显的阻断作用。一般在给药5-10分钟作用开始，15-20分钟达高峰，维持3-6小时或更长时间。主要用于局部浸润麻醉、外周神经组织和椎管内阻滞。

美洛昔康（Meloxicam）是一种烯醇类非甾体类抗炎药，具有抗炎、镇痛和解热作用。选择性抑制环氧化酶-2（COX-2），对环氧化酶-1的抑制作用弱，消化系统等不良反应少。主要用于类风湿性关节炎和骨关节炎疼痛，创伤性疼痛、手术后疼痛等治疗。

（3）同类竞争药物及市场大小

市场上目前主要的术后镇痛同类药物为Pacira的Exparel，在2011年10月28日由美国FDA批准，并于2012年的4月正式商业化，是布比卡因脂质体注射液，指征是术区局部麻醉以及臂丛神经阻滞麻醉，减少术后疼痛和术后内啡肽类药物的使用。使用方式是手术切口周围的直接注射，注射次数根据手术切口大小而定，几次到数十次不等。如果注射次数较多，外科医生的耗时会明显延长，这也是手术质量的其中考量之一。

美国每年有约30Million外科手术，按照Exparel的价格，市场大小在$9B左右。Pacira的Exparel销售额：2012年$14.6 million、2013年$76.2 million、2014年$188.5 million、2015年$239.9 million、2016年$265.8 million、2017年$282.9million、2018年$331.1 million，2019年公司预测为$400-$410M。这可以为HTX-011提供很好的销售轨迹，值得注意的是，在2015年，FDA的warning letter对销售业绩产生了影响，在市场份额的占领上起色较慢。实际上Exparel占的市场额非常少（仅4%），这个市场非常大，足够好几家公司产品在此进行竞争了。（术后镇痛市场及比例见下图，来源公司文件）

三、公司药物管线及进展

1. Sustol

Sustol，公司第一个上市的CINV药物，2016年8月9日获批，10月开始商业化，采用Heron的Biochronomer技术，使Sustol缓释治疗浓度的格拉司琼大于5天以上，是靶点5-HT3药物的第一个缓释制剂。指征为与其他止吐药物联用，治疗急性和延迟期CINV，用于MEC和HEC中的AC方案（anthracycline and cyclophosphamide combination 蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗）的患者。2017年2月，美国国家癌症网National Comprehensive Cancer Network (“NCCN”)，发布肿瘤学止吐药物的治疗指南（Version 1.2017），把Sustol作为这一指征的一类推荐用药（Category 1 recommendation，是最高等级的基于寻证及统计数据的等级），并且强调此药物是唯一的缓释剂型。在2018年1月，Sustol拿到美国医疗商保Centers for Medicare and Medicaid Services (“CMS”) 的J-code代码，能简化商业保险保险等流程。

市场的竞争药物为二代的5-HT3的药物帕洛诺司琼，商品名为ALOXI，是由Eisai和Helsinn研发的长效5-HT3药物，一次性给药作用的持续时间可达6天，能明显改善患者的用药依从性。实际上90%以上的Aloxi是用在AC方案的，在竞争上，Sustol处于更加有利的位置，因为使用指征更多，而且效果更好。在MEC指征中，效果要比标准方案（地塞米松+5-HT3受体拮抗剂+福沙吡坦）要好。Aloxi在2018年专利到期，成为通用药，这在价格上对Sustol的价格影响较大，美国商业保险公司能否因为Sustol的优势愿意支付更多的价格值得观察，2018年全年Sustol的销售额是$21.3 million。

2. Cinvanti

Cinvanti是公司第二个商业化的CINV药物，2017年11月9日获批，2018年1月份开始商业化。2019年2月26日，扩展适应症获批，使Cinvanti使用方式从静脉滴注半小时，改为静脉推注2分钟。Cinvanti也采用Biochronomer技术，是阿瑞匹坦aprepitant的缓释剂，主要针对P物质/NK-1受体，指征为联合其他CINV药物，预防急性和迟发性CINV，首发或反复发作的HEC（包括高剂量的顺铂使用后），还有就是首发或反复发作的MEC。剂型为静脉推注。值得注意的是，Cinvanti没有聚山梨醇酯80（polysorbate 80）成分和其他人工合成成分，聚山梨醇酯80有潜在致命性的高敏性反应，能导致过敏和注射部位反应。到2018年底，仅2018年1年不到，Cinvanti的销售额就达到了$56.2M，是同类药物上市第一年所完全无法比拟的。（见下图）

竞争产品Emend（成分为fosaprepitant，是aprepitant的前药），是由Merck生产的，是曾经唯一NK1受体拮抗剂，2015年的销售额曾经超过$500M，含有polysorbate 80，Cinvanti的安全性数据药明显优于Emend，比Emend少65%的药物相关不良反应，并且没有较严重不良反应。因此，Cinvanti有着与Emend相同的有效性，更优的安全性。在2018年11月，拿到美国医疗商保Centers for Medicare and Medicaid Services (“CMS”) 的J-code代码，能简化商业保险保险等流程。下图为CINVANTI的销售增长和Emend的市场份额变动情况，可以看到CINVANTI的销售增长及市场份额占领很快。

3. 术后镇痛药物HTX-011

HTX-011采用公司的Biochronomer技术，把短效的布比卡因（bupivacaine）和美洛昔康（meloxicam）做成combo长效缓释制剂，用于术后疼痛管理。能明显减少术后系统性止痛药的使用（比如吗啡、杜冷丁等内啡肽类药物的使用，这些药物的使用会增加药物滥用，上瘾，副反应的风险）。HTX-011在2017年Q4拿到Fast Track，2018年Q2拿到Breakthrough Designation，在FDA接受NDA后，又给予HTX-011 Priority Review designation，并且表示不计划开展咨询委员会会议去讨论这个申请，这是对药物有效性和安全性的肯定，都不需要专门的第三方去讨论。

（1）HTX-011药物镇痛机制、效果及使用方式

布比卡因的局麻作用效果很不错，但是它对于微环境的PH较敏感，如果PH值因为微环境的炎症加重而下降，则会导致药物对神经细胞膜的渗透，减少麻醉药物的效果。而HTX-011的优势是combo成分中含有meloxicam，能抑制微环境的炎症，防止PH值明显下降，使布比卡因更好的发挥作用，同时combo是缓释剂，能在手术刀口中缓慢释放，长时间能控制刀口疼痛，起码72小时。（下图为布比卡因和美洛昔康合用镇痛的机制，数据来源-公司文件）

从效果上来看，也能证明这个机制是起作用的。下图（数据来源-公司文件）是猪模型上术后疼痛模型，可以看到单用Biochronomer技术的布比卡因（Biochronomer ER Bupivacaine为淡蓝色柱）起效时间快，但持续时间没有HTX-011长，因为两者都是同种缓释剂型的，在药物释放的速度上是一样的，唯一不同的是HTX-011加了美洛昔康，持续的效果是逐渐增强，而且持续时间比Biochronomer布比卡因要长的多（HTX-011为深蓝色柱）。而Exparel（Liposomal Bupivacaine）使用时需要切口组织中多次刺入注射使用的，那就是图上的红色柱。可以看到红色柱的有效性和持续时间连Biochronomer ER Bupivacaine的比不上。

同时使用Biochronomer ER Bupivacaine加上全身系统性给药美洛昔康，不能起到和HTX-011同样的效果。见下图（数据来源-公司文件）。

在临床试验中也可以看到HTX-011的效果明显，且72小时内，随着时间延长，效果还有所增加。见下图（数据来源-公司文件）。

HTX-011在使用方法上是直接切口内直接注入（Needle-free），而其他方法，比如Exparel或者布比卡因溶液，则是需要切口直接注射的，而且注射次数很多，为数次到数十次不等，是切口大小而定。EXPAREL或者布比卡因在注射时，有可能注入组织的血管当中，当中的成分布可引起心动过缓，血压下降，严重时可致命。因此，在使用方式上HTX-011非常的方便，且安全可控。

（2）HTX-011部分临床试验数据

HTX-011相对于安慰剂和布比卡因单用组，能明显降低术后疼痛，在不同手术方式中进行过验证，并进行过临床试验：疝气修补术（Study 302/EPOCH2）、腹壁整形术、拇囊炎切除术（Study 301/EPOCH1）、全膝关节成形术（Study 209）、丰乳术（Study 211）。

在2019年1月，公司更新了一个多中心的疝气修补术后镇痛临床试验，数据说明，90%的患者在使用HTX-011和术后口服OTC药物（对乙酰氨基酚或者布洛芬）后，在术后72小时内，未使用内啡肽类药物，而且在术后28天内，81%的患者未使用内啡肽类药物。在之前完成的临床试验Hernia Repair — Study 302/EPOCH2 Results的结果中可以看到，相对对照组（Placebo），患者72小时的疼痛减轻降低23%（P=0.0004）；相对布比卡因组，患者72小时的疼痛减轻降低21%（P<0.0001）。术后72小时的无内啡肽使用率，HTX-011为51%，标准治疗组布比卡因组为40%（p=0.0486 ），对照组为22%（p<0.0001）。安全性上，HTX-011没有药物相关的严重不良事件。

总体上来说，HTX-011术后镇痛效果好，使用方便，可以手术切口直接覆盖使用，也可以穿刺注射使用（比如说臂丛麻醉时）。相对于穿刺使用的Exparel或者盐酸布比卡因，能明显降低手术时间（因为省去了术区多次注射次数），相对Exparel或者盐酸布比卡因副反应没有增加。由于使用方便，可以在更多种手术方式中可以使用（更多的术后镇痛适应症，使用范围更广）。

（3）HTX-011的CRL（Complete Response Letter）及机会

2019年5月1日，美国FDA的对于HTX-011的NDA给予一个CRL回复，当天的盘前交易最大跌幅达到30%以上。而CRL的原因是FDA需要Heron提供更多的CMC和临床前研究数据，在临床试验的有效性和安全性上未提出问题，也未要求公司进行更多临床试验。HTX-011的成分为Biochronomer（已在止吐药物中被批准）、布比卡因（常用的局麻药）、美洛昔康（常用的消炎止痛药），这三个均为已批准过的药物或成分。因此，这儿可以说明几个问题，一是，CRL只需要公司提供更多的数据，并没有对有效性和安全性提出疑问，也未要求公司进行进一步的临床试验。二是，在5月1日之前的两个交易日，公司股价跌幅超过10%，是不是有信息泄露的问题，这样的话真正的跌幅应该是从$24/股左右跌至盘中交易最低价$16.2/股，跌幅达到32.5%。这样的跌幅对于一家已有药物上市销售，而且业绩很不错的公司来讲（2019年CINV药物销售的guildline在$110M-120M），明显是跌过头了。CRL产生的投资机会是显而易见的。

4. HTX-034

HTX-034是公司研发的更长效的术后镇痛药物，目前还未进入到临床试验中，在临床前试验的猪模型中可以看到，HTX-034比HTX-011有更长持久性。见下图粉红色的Cohort 1和Cohort 2。

四、财务、投资价值

截止2019年3月31日，公司现金及现金等价物$289.2million，2018年全年CINV销售额$77.5million，2019年1季度CINV药物销售额为$31.6million（同比增长172.4%，比上季度增长10%），2018年1季度销售额为$11.6million。其中CINVANTI的1季度销售额为$28million（上一季度为$23.4million），Sustol的1季度销售额为$3.6million（上一季度为$5.4million），2018年全年亏损$178.8million，2017年为$197.5million。公司预计2019年底，现金在$190million左右。

2019年的CINV销售额公司预测在$115million到$120million，如果按照这个速度。公司有可能在2020年或2021年实现收支平衡。近期或者中长期，公司资金压力不大，二级市场融资不迫切。截止2019年4月22日，公司在外发行股票数量为79,194,227。从公司5年的财务数据可以看到（见下表格，来源公司文件），公司的现金充沛，公司运营费用2018年后没有继续增加，反而减少，销售收入增长明显。研发费用在2018年没有明显增加，目前管线就剩HTX-034在做研发推进，前三个产品的研发费用会越来越少，接近于0。

投资价值

HTX-011估值：术后镇痛是的市场之前提过，仅美国有$9B大小，如果参照Pacira的Exparel销售额的轨迹（见前市场部分），估计峰值为6年后$900M（约占美国市场的10%，欧洲的MAA已提交并被接收，估值中，欧洲、日本及中国的未计算入内），如果2020年初上市，将在2025年达到峰值。采用FDA批准成功概率90%，Discount Rate为15%，Peak*4，HTX-011的管线估值在$1.4B左右，换算成每股价值为$17.69/股。

CINV止吐药管线的估值：公司CINV2019年的guideline为$120M左右，按照这个销售轨迹及保守市场估算，峰值可以在2023年达到$500M左右，Discount Rate为15%，Peak*4，CINV估值为$10B，换算成的每股价值为$12.63/股。实际上今年1季度销售额为$31.6million，就算不增长，全年的销售额也在$120M以上。

估值计算，按照discount rate为15%，且P/S为4倍，每股现金：$4.19，对应的股价为$34.51左右，目前股价$18.28/股（2019年5月9日收盘价），具有很不错的安全边际。股价很低的原因是目前的股价对5月1日的CRL反应过头了，公司目前现金充沛，未来按照目前销售轨迹，近期不存在二级市场股权稀释的可能。这里尚未计算欧洲、日本、中国等国家和地区的销售潜力。

五、知识产权

截止2018年底，公司总共有美国专利25项，32项非美国专利，到期时间从2021年5月到2026年3月不等。SUSTOL有7项美国专利，30个已发布的非美国专利，专利期为2021年5月到2025年9月，CINVANTI有5项美国专利，最长失效日期为2035年9月，HTX-011由8项美国专利保护，最长失效日期为2035年4月。（10k-file）

六、公司管理层及大股东持股情况

Barry Quart, Pharm.D. President, Chief Executive Officer and Director，Barry Quart在2013年成为公司的CEO，有25年的生物科技和药物行业经验，2006年是Ardea Biosciences的联合创始人，后来公司在2012年被收购。在这之前，是辉瑞的La Jolla Laboratories的VP。他也是Agouron Pharmaceuticals, Inc.的研发部门主要负责人，后来公司被辉瑞收购。还在这之前，他任职的的数家公司都被收购（比如Agouron Pharmaceuticals, Inc.）。

下图为大股东及公司管理层持股情况（来源于公司文件），在一季度，Baker Bros等都有增持。 

综上所述，Heron的化疗相关性恶心呕吐CINV类药物的收入增长明显，显示出公司CINV类药物明显的技术壁垒和市场优势，同时也证明了公司药物商业化的能力，为公司的价值提供较好的缓冲铺垫。术后镇痛药物HTX-011效果明显，术中使用快捷方便，临床试验数据好，HTX-011无论从技术、竞争优势、市场大小上都具备成为Blockbuster的特点。美国FDA的CRL进一步证明了HTX-011药物的安全性和有效性，后续尚需要公司进一步提供CMC和临床前研究数据，最终批准确定性非常高。但市场对此CRL结果反应过大。初步计算，目前公司的NPV价值对应的股价是$34.51/股，公司现金充沛，销售业绩增长迅速，市场对CRL结果的过度反应造就长期投资机会，目前的股价极具安全边际。