谈乌帕替尼专利部分被无效和恒瑞子公司瑞石解散

创新药公司最近寒气不断，裁员不断。对于biotech公司员工来说，认真工作，把项目做好，积攒完整的项目经验，工资不涨也没关系，不被裁员就行了。

然而，事与愿违，最近医药一哥恒瑞医药的新闻有点多。9月14日晚，有市场传言称，恒瑞医药将旗下子公司瑞石生物全部解散，已经“把公章收走，账户冻结，员工给予N+1赔偿”。恒瑞知情人士回复称：该事件还需要等公司官方信息。但瑞石生物体量不大，仅百来名员工，对恒瑞而言影响有限。

另外，上海一位医药猎头从行业人士处获得消息称，两月前，瑞石生物要把产品管线还给恒瑞医药，恒瑞将退出瑞石生物股份。但是，这一消息尚未得到恒瑞官方回应。

对于瑞石被解散的原因，众说纷纭，可能性比较大的解释是因为乌帕替尼的中国部分化合物专利被无效。带来的影响是乌帕替尼国产仿制药可能提前上市。而瑞石临床管线中核心资产正是其JAK抑制剂艾玛希替尼（SHR0302）。瑞石曾在今年6月份向药监局提交了该JAK抑制剂用于治疗中重度特应性皮炎的上市许可申请并获受理。但是，恒瑞8月25日公告称，主动撤回了该适应症的药品注册申请。

截至2023年中，恒瑞用于开发SHR0302的费用达到了7.6亿元人民币。并且已经有多个适应症进入三期临床，包括银屑病关节炎、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、中重度特应性皮炎、斑秃等。

数据来源于智慧芽新药情报库

而同为JAK1抑制剂的乌帕替尼除了斑秃即将在2023年10月成人和青少年中进行III期Up-AA试验(PO，片剂)外，其他所有SHR0302三期在研的适应症，乌帕替尼均已上市。

自从2019年，乌帕替尼纳入优先审评获批类风湿性关节炎以来，凭借着JAK-STAT这个强大通路的治疗效果，新适应症一直在不断增加。

市场对乌帕替尼也非常认可。2021年，乌帕替尼全球销售额为16.51亿美元；2023年，仅上半年，全球销售额已达16.04亿美元。截至目前，国内尚无药企注册申报乌帕替尼的仿制药上市申请。

随着乌帕替尼部分化合物专利被无效，恒瑞的SHR0302面临的竞争除了来自乌帕替尼，还有大量的乌帕替尼仿制药。SHR0302能不能拼得过乌帕替尼仿制药？这个答案想必大家心里都有数。

乌帕替尼核心专利被无效

国家知识产权局在2023年8月10日发文，根据专利法第46条第1款的规定，国家知识产权局对无效宣告请求人（四川国为制药）就上述专利权（ZL201080062920.6）所提出的无效宣告请求进行了审查，现决定如下:宣告专利权全部无效。

在专利权人（艾伯维）于2023年02月21日提交的文本基础上，宣告 201080062920.6 号发明专利权全部无效。

艾伯维公司的中国专利201810902092.0部分无效，目前只有化合物专利全部无效以及组合物部分无效，晶型和盐型专利仍能够阻止仿制药的上市。但是护城河最牢固的位置已破，未来可能会有不少企业能绕开工艺专利，成功上市乌帕替尼仿制药。

当事人对本决定不服的，可以根据专利法第 46 条第 2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。

根据往年的翻案数据来看，成功翻案的可能性比较低，低于20%。

来源：国家知识产权局

回过头来看看艾伯维被无效的这篇化合物专利ZL201080062920.6，这篇WO 2011/068881A1的专利名称为为“新的三环化合物”（英文：NOVEL TRICYCLIC COMPOUNDS）；申请保护乌帕替尼马库什化合物结构通式及治疗免疫和肿瘤疾病的医药用途。2012年10月03日公开；2013年01月09日进入实质审查；2013年07月10日申请权转移，申请权由雅培变更为艾伯维；2014年12月03日获得授权。

艾伯维被无效专利的马库什通式

这篇专利的文件有点大，有671页，在欧洲专利局下载不下来，可在FPO或者智慧芽新药情报库中进行下载，该专利包含的实施例也较多，核心化合物乌帕替尼实施例在专利的第363页。然而乌帕替尼公开的数据有限，如下图所示，只包含其合成、分子量、手性分离色谱柱的保留时间等，效果数据中只提到其对JAK3抑制的IC50在0.1到1μmol之间，缺乏更具体的效果数据。从整篇专利实施例结构类型的探索方向看，侧重点是在磺酰胺类，并不是乌帕替尼这类脲的结构。这可能说明艾伯维当时重点想推的化合物并不是乌帕替尼。这最终造成了包含核心化合物的说明书公开不充分。

并且，被无效专利的通式Ic和证据2（WO 2009/152133A）的通式Ic定义存在大范围重叠，证据2公开的实施例19和实施例16的具体化合物作为具体化合物的示例出现在本专利说明书中，而涉案专利保护的乌帕替尼同时落入二者保护范围，化合物专利有违在先申请原则。不论从创造性角度，还是从说明书公开不充分角度评判，乌帕替尼的医药用途专利均不具创造性。

值得一提的是证据2的申请人正是雅培制药，为涉案专利变更前的权利人。这也是和乌帕替尼最接近的现有技术。这可能也说明在当时研发阶段，乌帕替尼并不是最想推进的化合物，因为并未对其进行细致的布局保护。

然而专利的申请和后续数据补充都是过了某个时间节点就不能进行操作，后续如果造成疏漏都难以弥补。

总结

国家知识产权总局对该案例有个小结，笔者概述如下。

药物研发具有过程漫长且投入巨大的特点，为此，专利申请人会选择提交系列申请的方式，将阶段性研究成果保护起来，在后申请通常是在在先申请基础上的选择发明或者改进，保护范围难免存在一定程度的交叉或重叠。

而优先权制度、专利权人的分案策略、加之化学领域特有的马库什权利要求的撰写方式进一步加剧了判断保护主题的可专利性的难度。

此时，不仅需要申请人将发明目的、所采用的技术手段以及获得的技术效果在申请文件中充分公开，同时，将改进点或者选择发明所取得的技术效果表达清晰更有利于为在后发明争取到范围适当的专利保护。

从专利确权的角度，对于这样的药物化合物系列申请，如果允许说明书中只记载笼统的发明目的和化合物但缺乏必要的效果数据，并且允许通过补充实验数据的形式证明某些具体化合物的说明书中泛泛提及的某个技术效果，则无异于鼓励申请人在某一较宽范围内提交各种范围交叉重叠的马库什通式来反复“跑马圈地”，变相延长保护期，并且随时有机会将后续的研究成果以补充数据的形式体现在在先发明中，这对于本领域的其他研究者以及社会公众而言显然是不公平的。

参考资料：

1.https://cj.sina.com.cn/articles/view/1750070171/684ff39b0200190dv?ua=iPhone11%2C8__weibo__13.9.2__iphone__os14.3&from=10D9293010&wm=3049_0032&s_trans=1723471504_&s_channel=4.

2.https://mp.weixin.qq.com/s/FE1m2zZQlZVcK4L2lJlueA.

3.国家知识产权局.

4.智慧芽新药情报库.