行业观察|比摇车牌还难？HPV疫苗何时才能不拼“人品”打？

宫颈癌是女性的第三大常见癌症。根据公开数据统计显示，全球每年新发宫颈癌患者接近60万人，中国每年新发接近5万人，2020年中国因宫颈癌死亡人数达到约5.3万人，占据女性恶性肿瘤死亡人数的18%，成为威胁万千女性健康的重大隐患与危害。

值得庆幸的，随着科技的进步，国内外已经研制出多款覆盖不同价型的HPV疫苗，能够有效将发生宫颈癌等肿瘤疾病扼杀在摇篮里，也是现有唯一可以预防癌症的疫苗。然而，国内多地出现九价HPV疫苗“一签难求”的情况，深圳九价HPV疫苗中签率不足1.7%，甚至比摇车牌中签概率还低。

那么，不同价型的疫苗有何区别？何时才能迎来国产九价HPV疫苗？哪家药企最值得关注？对此，格隆汇整理了关于HPV疫苗行业与市场情况，看看行业专家是如何解答的。

HPV疫苗是什么？

Q1：请问二价、四价、九价及更高价型 HPV 疫苗有何区别，对接种人群分别有何要求？不同人群在价型选择上有何区别？

A1：HPV（Human Papilloma Virus,人乳头状瘤病毒），是一种通过性传播、皮肤密切接触后男女均可感染的病毒。HPV病毒初期感染通常不会有病征，潜伏期可长达十年，主要感染于人体的皮肤与黏膜，感染后会引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增生，是宫颈癌、生殖器疣和肛门癌等疾病的重要病因。根据覆盖HPV病毒亚型范围的不同，可将HPV疫苗分为2价HPV疫苗、四价HPV疫苗、九价HPV疫苗等。

目前国际市场上已有三种HPV疫苗获批上市（葛兰素史克的二价HPV疫苗及默沙东的四价、九价HPV疫苗）。我国对HPV疫苗研发的力度很大，目前已有一款二价HPV疫苗上市，还有一款二价HPV疫苗国家正在审理审批，但国产四价、九价疫苗仍处在研发阶段。

图表一：三类HPV疫苗区别

数据来源：WIND，格隆汇整理

不同人群对HPV疫苗的选择上存在下述几方面限制：

（1）说明书限制：在中国大陆，默沙东九价HPV疫苗说明书限制接种年龄16-26岁，因此26岁以上，有九价疫苗接种需求的人群被迫选择二价或四价疫苗进行接种，基于此现象，国内急需一款适合接种年龄跨度9-45岁的九价HPV 疫苗，以满足更多女性人群的接种需求。

（2）价格限制：二价、四价HPV 疫苗价格上显著低于九价HPV疫苗；消费者会倾向于保护率更高，价格更加实惠的疫苗。目前社会上老百姓倾向于选择保护更为全面的九价疫苗，但是供应十分紧缺，造成供不应求的情况。

（3）供应以及可及性方面：九价HPV疫苗全球仅有默沙东一家供应，因此供应严重不足；加之疫情影响，过去预约一个月可能可以成功，现在三个月可能都拿不到。

（4）知晓率方面：同时部分人群，尤其是非城镇人群，或许不知道HPV疫苗接种的必要性，以及其价型之间的区别。伴随政策的号召，相信普及率、知晓率和接种率将越来越高。

Q2：针对二价、四价疫苗是否有适应症低龄化趋势？是否有off-label（超适应症）情况？国内是否将效仿欧美发达国家，将女性接种HPV疫苗适应症拓展至男性？

A2：未来HPV疫苗低龄化接种趋势势必存在。关于跨性别适应症拓展，欧美男性接种HPV疫苗目的在于预防尖锐湿疣、肛门癌等疾病，基于文化差异，国内上述疾病类型在男性中的发病率极低，因此从经济效益角度，暂时来看男性没有很大接种必要。此外女性接种疫苗也可间接保护男性。

Q3：对于国内HPV九价疫苗供应不足的情况，国内疫苗紧缺的原因是什么？ 

A3：九价HPV疫苗供应不足的现象全球范围普遍存在，不仅仅是中国缺苗，欧洲也存在这种现象，改变是有一定的困难的。对于国内的 HPV疫苗 缺乏原因主要如下：

（1）生产端：目前默沙东是全球范围唯一一款HPV九价疫苗生产商，默沙东实际生产中，产量始终是难题，其九价疫苗被拆分成二价和七价，在美国两个州分别生产后进行组装，中间仅物流成本就十分高昂，除此之外，默沙东HPV疫苗的生产也受到美国新冠疫情的影响；

（2）需求端：随着中国经济发展，对九价HPV疫苗的需求快速下沉，许多二线城市也有极大不能被满足的HPV接种需求，甚至于许多人选择出境接种。

HPV疫苗并非价越高越好

Q4：国内部分疫苗研发企业在二价、四价、九价基础上积极开展更高价HPV疫苗，请问：（1）是否九价疫苗已经足够提供保护，是否有必要开发更高价 HPV 疫苗（注“高价”在此处及下文中特指九价（不含九价）以上 HPV 疫苗）？

（2）从临床开发角度，高价疫苗是否存在开发难题（如终点选择、脱落率、入组等方面）？综上请问专家如何看待高价型HPV 疫苗的发展前景？

A4：关于专家对九价疫苗的保护效果及高价型疫苗的研发和发展解答如下：

人类对HPV病毒的认知边界尚在逐步拓展中，对高危型HPV病毒的定义也从最初的13 种逐步发展为17种。其中16/18型HPV病毒由于毒性和传播性方面的双重优势，被定义为高危中的高危，由上述两种HPV病毒诱发的宫颈癌占据70%-75%，由其他价型HPV病毒诱发的宫颈癌仅占不足30%（25%-30%）。对于未来主要致病HPV病毒是否会迁移至其他价型，及低危HPV 价型究竟能带给人类多大危害的问题，尚处于科学范畴，有待后续研究。

针对九价疫苗vs高价疫苗：

（1）九价疫苗保护效果强：九价HPV疫苗包含对 16/18 型病毒的防护，对 HPV的综合保护高达 90%以上；未来随着非铝的新型佐剂加入，新一代九价HPV疫苗的性能可能将进一步提升。

（2）高价苗可能存在潜在的安全性问题：

①HPV分型较多，型间组合在一起存在干扰，高价疫苗随着抗原含量增多，种类变杂，本身就存在更高的安全性风险；

②高价苗势必需要结合更多的铝佐剂，对人体造成潜在伤害。甚至于说在日本，由于九价疫苗接种过程中诱发的一些不良反应，已经导致在日本推广受限。

（3）工艺角度高价疫苗难以实现：可能存在的问题包括并不仅限于稳定性差。

（4）高价疫苗普及难：更高价的疫苗一定对应着更高的价格，可能不符合国内消费水平。

（5）增加价型并非实现更广保护的唯一解：除增加单针HPV疫苗保护价型外，也可以通过在九价基础上接种加强针的方式实现对其他价型的保护，相比直接接种高价苗，有更好的安全性和可及性。

政策红利下，HPV疫苗渗透率飞速提升

2021年9月27日，国务院印发《中国妇女发展纲要（2021－2030 年）》和《中国儿童发展纲要（2021－2030 年）》, 前者第五条提及：“提高妇女的宫颈癌和乳腺癌防治意识和能力，宫颈癌和乳腺癌防治知识知晓率达到 90%以上”，及“推进适龄妇女人乳头瘤病毒疫苗接种试点工作，落实基本公共卫生服务中农村妇女宫颈癌和乳腺癌检查项目，促进70% 的妇女在35—45岁接受高效宫颈癌筛查”，体现我国对宫颈癌早筛和早预防的日趋重视。

Q5：基于WHO发布的“加速消除宫颈癌计划”建议2030年之前90%的女性在15岁以下完成HPV疫苗接种，及中国对该计划的超额响应，请问专家认为未来HPV疫苗是否将被纳入国家免疫计划体系？对于二价、四价、甚至九价疫苗划入一类苗的预期？

A5：目前世界上有七、八十个国家将HPV疫苗纳入免疫规划，其中也有部分发展中国家。对于中国来说，战略层面政府会考虑这个问题，但在时间层面不好说，目前很多计划纳入国家免疫计划的疫苗在排队，包括轮状病毒疫苗等。国家将有计划、有步骤地，分轻重缓急地将在排队项目纳入国家免疫计划。

（截止发稿前，小编留意国内已有济南市、厦门市、鄂尔多斯市等试点城市已开展针对适龄人群的HPV疫苗免费接种。）

Q6：基于HPV疫苗的“刚需”属性，随着国产HPV疫苗陆续上市，是否会出现降价集采情况？尤其是二价、四价HPV疫苗？对于HPV自费苗，请问专家认为是否会出现政府出面进行限价的情况？

A6：商业竞争是长期存在的市场规律。假如纳入国家免疫计划，降价是必然。国家会考虑到经济基础和成本。关于自费苗的定价，整体上还是完全市场化趋势。

Q7：关于国产九价HPV疫苗尚需要较长时间上市，而进口HPV疫苗长期供应不足的情况，基于目前二价HPV疫苗已经实现国产化，请问专家认为在九价HPV疫苗上市前几年，市场将发生何种变化，包括二价和四价疫苗的情况？

A7：随着老百姓认知程度的提高和宣传力度的加大，接种基数逐年放大是肯定的。根据现有情况来看，目前，九价疫苗获批年龄阶段为 16-26岁，该人群多数将选择接种九价疫苗，27-45和9-15岁偏向于四价或二价疫苗（二价保护率可以达到70%-75%）。然而基于每年新增待接种人口数较大，目前的供应情况尚且难以满足上述接种。二价HPV疫苗价格低，保护率高，也是个不错的选择，二价和四价疫苗很有市场潜力。专家认为基于市场几乎为蓝海，存量市场大，且随宣传普及等因素，市场增速较高，未来短期品种间并不存在很大倾轧。

国货之光：国产九价HPV疫苗

虽然WHO建议，全球中国在2030年之前90%的女性在15岁以前完成HPV疫苗接种，然而实际情况是，目前中国关键人群HPV疫苗接种率不到1%。从1%到90%的普及率中间，蕴含巨大市场想象空间。

根据Frost&Sullivan数据统计显示，中国九价HPV疫苗适龄人群（16-26岁）约1.2亿，预计2030年中国九价疫苗市场规模将达到411亿元。而这上百亿的市场规模下，一旦国产九价HPV疫苗获批上市，将会成为国货之光，未来更是可能凭借成本优势出海，抢占海外更加广阔的市场。

Q8：如何看待本土疫苗与海外疫苗研发的技术差距？

A8：国内重组蛋白疫苗领域技术已经比较成熟。抗原方面，如果HPV病毒株种与国外选择一致， 那么抗原本身及来源就不存在问题。关于后续生产上放大等工艺，如果能保证VLP类病毒颗粒的完整性和有效性，再加上佐剂吸附，基于前期的临床研究数据，无论是从安全性还是抗体滴度表达方面，差别均较小。因此，国产疫苗质量及工艺上和进口疫苗差距越来越小，甚至于说基于国内一些工艺上的改良，在某些方面可能存在更好的表现。

Q9：我们发现国内已有多款进入Ⅲ期临床的九价HPV疫苗项目，但临床开发周期均在3-5年左右，请问专家为何九价HPV疫苗临床研发周期这么长？是否与临床开发终点有关，是否存在临床终点调整，或替代终点的可能性，以此加速国产九价疫苗的上市？

A9：HPV 疫苗的主要意义是预防宫颈癌，黄金标准原本应该为“成为原癌”，然而，患者从感染到成为原癌需要十年以上，基于此WHO给出的替代指标为 CIN2+（二级以上癌前病变）。

实际上，人类对于HPV 病毒的感染是常态化的。感染后，免疫系统本身就会进行清理，清理度很高（CIN1中56%、57%左右可以通过机体自主清理恢复健康，CIN2+中自主清理恢复健康的比例在 20% -30%，CIN3也有一定几率自主清理）。

由于人类对HPV病毒的感染具有持续性，女性从感染到发病至少三年，需要经历“感染-清除-再感染-再清除”等一系列过程，直至病毒DNA被整合至机体内，自身无法清除，该类病例才可能发展至宫颈癌。

其中，“持续感染”（PI）虽然是导致宫颈病变的必须过程，但基于

（1）使用“持续感染”作为“成为原癌”相当于在“CIN2+”替代终点上的又一次前移

（2）监测系统和频率带来的误差和机会误差

（3）感染型交叉

因此“持续感染”不足以成为一个客观的替代终点。

此外，现有检测手段较难以实现对“持续感染”的定性，首先“观察-采样-运送-检测”环节均存在干扰因素，此外，目前临床上对于 PI6/PI12（持续感染6个月/12个月） 等指标是否有意义存在争议。相比之下“CIN2+”作为终点，只需要经过“阴道镜采集-活检判断细胞癌前病变情况-定义HPV血清型”等几个步骤，更加直接和确切。

综上所述，基于疫苗相关临床试验较严格的审批环境，及临床终点的较严格限制，专家认为，现有Ⅲ期临床中的九价HPV疫苗尚需要在顺利的条件下方可实现2025年申报上市。

Q10：关于国内九价HPV疫苗的Ⅲ期临床试验，哪些地方值得关注？

A10：以下两点影响因素值得关注

（1）样本数量。在样本基数大的情况下，更有可能更快收集到重点病例“CIN2+”。

（2）临床开展地区的发病率。选择发病率高的地区开展临床试验，也是非常关键。

关键在于重点病例“CIN2+”的入组，哪家先集齐“CIN2+”病例，谁就可以提前申报并上市。专家认为，申报速度并不是最重要的，HPV从感染到发病一般是三年，三年之后的结果才最能代表产品品质和保护效果。上述病例发现过程的关键环节在于临床团队能否无死角的发现入组病例中的重点病例。总体而言对完全符合方案病例的要求非常苛刻。

Q11：在临床疫苗开发过程中，信息化的管理极其重要，也能极大加快产品上市，包括中间数据采集等，关于疫苗临床信息化，请问您可否分享CDC 实际工作中的一些场景？及评价信息化对国产疫苗开发的意义？

A11：电子信息化在临床开发中的最初落地场景为“质量控制”，提高依从性，确保疫苗受试者疫苗接种全程都是一个人负责。EDC系统的推出将管理环节嵌入系统，传输至云端，使得临床试验更规范，数据采集更及时，纠错功能更强大，出错概率大大降低，满足国家“临床数据实时产生-实时订正-实时锁定”的要求，未来电子化将是必然趋势。

同时，河南省CDC利用现代化手段对系统进行实时完善。比如，人脸识别系统等在本次新冠境外Ⅲ期大型临床中，极大提高效率和速度。系统具备优势：

（1）所有数据在云端；（2）所有服务器在中国，极大保证了数据安全性；（3）EDC系统相比国外使用的CTMs，更加精准细致，EDC最大的优势在于，基于对流程的严格规范，质量控制好，极大避免了输入错误的可能性。

Q12：关于已经有九价HPV 疫苗进入Ⅲ期临床的四家公司，可否分享Ⅲ期入组人数和结果方面的信息？

A12：目前，国产九价HPV疫苗已经有4家公司进入临床III期，分别是江苏瑞科、上海博唯、康乐卫士以及万泰生物。其中适用年龄9-45岁的九价HPV疫苗只有江苏瑞科和上海博唯两家。

目前江苏瑞科在入组上稍晚于其他三家，但入组速度较快，目前已基本完成。临床试验揭盲前，无法对各家结果进行预判，但总体而言，江苏瑞科无论从病理，还是阴道脱落细胞，包括 HPV 核酸检测，合作团队等各方面均实力强劲。定期沟通会中对入组情况实时跟进，CDC 团队认为临床方案设计较好，非常有信心完成目标。总体而言，主效力试验上江苏瑞科共计招募12500人，万泰生物9000人，上海博唯8000人。另外，江苏瑞科选择在河南、山西和云南等HPV发病率高的地区进行临床试验，有入组人员地域优势。

Q13：基于瑞科宣称新型佐剂能将疫苗接种流程将三针缩减为两针的情况，请问您如何看待佐剂对疫苗性能的提升？瑞科两针产品在市场上是否会具备更强的竞争力？

A13：GSK新佐剂很强大，可以做到无差别提升免疫力，得益于其佐剂系统，葛兰素史克二价疫苗保护力明显优于默克四价疫苗。瑞科已经在生产中融入佐剂工艺与技术，并尝试应用于其他产品，未来一旦安全性和有效性得到验证，疫苗可以达到事半功倍效果。

两针接种的HPV疫苗一旦在与三针疫苗的 PK 中达到非劣效、优效、乃至于证明佐剂可以降低抗原用量，安全性将进一步得到保障。核心比较点在于新佐剂对比常规铝佐剂的安全性和有效性，有待临床进一步验证。新佐剂如果应用于更高价位HPV疫苗，有机会通过交叉保护，最终产生不弱于15价甚至20价HPV疫苗的保护效力。葛兰素史克的二价疫苗中的交叉保护非常明显。

Q14：如何看待新佐剂在除HPV疫苗以外其他疫苗上的应用？

A14：GSK使用新佐剂的重组蛋白带状疱疹疫苗凭借 90%以上的保护率，打败了美国彼时最吸金的减毒活疫苗（保护率70%）。可见新佐剂在其他疫苗上也可以发生加成作用。新佐剂疫苗在免疫靶位和免疫渠道与普通疫苗有较大差别。新佐剂在各领域疫苗上的尝试和应用会逐渐在后续临床试验中被验证。

Q15：请问目前国内哪些群体接种意愿比较强？假如未来产能和支付能力不再是问题的情况下，单纯从国内群众接种意愿来看，请问是否会有很大提升？

A15：接种意愿会提升很快，以瑞科九价HPV疫苗为例，其选择临床现场是河南、山西和云南，均是HPV感染率高的地区。临床招募信息发布后，全国女性积极联系入组，介绍个人情况，主动提出配合随访，争取能参与这个项目，主要原因是HPV九价疫苗一针难求，因此专家认为接受度将逐渐提升