【美股医药研究】Alnylam：开创全球RNAi药物的未来（第二部分）

作者：蹊之

微信公众号： 蹊之美股生物医药  

主要公司：Alnylam Pharmaceuticals (NASDAQ: ALNY)

包括公司：Medicines Company (NASDAQ: MDCO)

Dicerna Pharmaceuticals (NASDAQ: DRNA)

Arrowhead Pharmaceuticals (NASDAQ: ARWR)

Intellia Therapeutics (NASDAQ: NTLA)

Ionis (NASDAQ: IONS)

公司主页：http://www.alnylam.com

【美股医药研究】Alnylam：开创全球RNAi药物的未来（第一部分）

第二部分正文

（二）管线Inclisiran（PCSK9靶点 siRNA）

药物采用Alnylam的ESC-GaINAc-RNAi专利技术，靶向PCSK9，降低LDL-C。Indicators为高胆固醇血症、ASCVD和家族遗传性高胆固醇血症（HeFH，HoFH）。产品已授权给了Medicines Company(NASDAQ: MDCO)。到2018年6月份为止，在III期临床试验中，公司共有了3660患者的临床安全数据，有最长5年的安全观察数据。6月份，the Independent Data Monitoring Committee (IDMC)推荐公司的临床3期试验继续进行，这说明药物的安全性到目前为止都是不错的。

管线进展：MDCO在2017年4季度起，集中资源，全力启动Inclisiran的4个III期临床试验，以及1个与安进PCSK9单抗evolocumab的头对头研究。并完成工厂建设及简化注射器，保证药物在室温下运输及保存，截止2018.1.26，用于NDA的最重要的一个III期临床试验（ORION-11）招募1500名动脉粥样硬化心血管病（atherosclerotic cardiovascular disease ASCVD)受试者结束，比预计时间提前16周完成招募。在2018年3月8日，公司在12个星期内完成美国的ORION-10的1500个患者的招募工作，比计划提早10个星期，至此ORION-9, ORION-10 and ORION-11已全部完成招募工作，III期于2019年Q3公布最终结果，2020年NDA。

ORION-10是随机对照，双盲III期临床试验，主要用来确定Inclisiran在降ASCVD患者低密度脂蛋白（ LDL-cholesterol LDL-C）的有效性和安全性。给药时间是300mg于1, 90, 270 and 450天，全程共540天（18个月）。ORION-9则是针对heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH)患者，ORION-11是在欧洲招募的ASCVD患者。

ORION-5是针对homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH)的患者，将在2018年下半年进行招募工作。

市场大小、竞争者、管线估值：

1. 市场大小（流行病学）

降脂药市场巨大，PCSK9靶点市场超过$1000亿，Inclisiran用药指征为他汀类血脂难以控制或不能耐受他汀类药物，或难以坚持口服他汀类药物的高危和极高危患者，家族性高脂血症等。PCSK9单抗药1年皮下注射24次，Inclisiran 1年皮下注射2次，极大提高患者的依从性，单药价格竞争比PCSK9单抗药Repatha和Praluent更具有优势。Inclisiran的治疗频率和价格优势是该药的亮点。

2. 竞争者

目前对于高血脂患者治疗包括饮食调整，生活习惯调整，还有加上降脂药物，各种他汀类药物（HMG-CoA reductase inhibitors ），还有就是PCSK9的抗体。具体竞争者见下图。

(1) Regeneron (REGN)和Sanofi (SNY) 的Praluent(alirocumab单抗)，用于杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）成年患者或患有心脏病发作或卒中等动脉粥样硬化性心血管疾病，且需要进一步降低低密度脂蛋白（LDL-C）水平的患者。

看下Praluent销售情况，年增长48%左右，季增长26%左右，2季度销售额62M欧元（$70.2M）。这数据是在今年3月份赛诺菲宣布降价69%左右后的销售数据。欧洲的销售增长一倍。销售还是不错的。

(2) Amgen (AMGN) 的Repatha(evolocumab单抗)，Praluent的适应证基本和Repatha相同。三期临床试验显示与安慰剂相比，evolocumab组减少主要终点事件15%（P<0.0001），PCSK9单抗抑制剂降LDL-C幅度与心血管保护作用的关系与他汀类药物几近完全一致。安全性方面未见肿瘤，糖尿病和认知功能等不良反应增加。今年Praluent的ODYSSA（临床4期研究）研究的公布了PCSK9的单抗临床试验结果，结果非常的正面，这样便最终确认了PCSK9这靶点的有效性。

看下Repatha销售情况，年增长78%，季度增长20%，而这数据是在今年3月份赛诺菲宣布降价69%左右后，2季度销售额达到$1.48亿。这说明这靶点相应的单抗药在市场上的销售还是很不错的。

(3) Dicerna Pharmaceuticals(NASDAQ:DRNA)也有PCSK9靶点的RNAi药物，从分子设计上，似乎比ALNY稍有优势，但数据仍停留在临床前研究。

无论是赛诺菲还是Amgen的销售，年增长（48%-78%）和季增长（26%-20%）都不错，2季度全球的销售额一共为$2.18亿。这一市场份额的进展确认还是不错的。

3. 管线估值

Inclisiran美国市场药价参考PSCK9单抗药价格，赛诺菲降价后，Praluent价格为$7975/年，Amgen的未见价格下调，推测药物成功上市（POS）概率为70%，峰值市场占有率20%(如果与单抗药头对头试验结果有优势的话，则为30%)，调整后Inclisiran销售峰值为2026年$151.8亿，discount rate=0.15，ALNY有20%的royalties收入，Peak*4，NPV为$198.552亿。这里未计入regulatory fee等各种milestone费用。每股贡献为$39.474/股。

附，Inclisiran临床试验结果及进展（数据均来自于New England Journal of Medcine.2017）

II期临床试验研究结果（ORION-1研究）：纳入580例高胆固醇血症患者，单次Inclisran300mg皮下注射后2个月、6个月及12个月分别降低LDL-C达50.9%、38.6%和19.0%；间隔3个月再次皮下注射Inclisran 300mg后，5个月、6个月及12个月LDL-C分别降低55.5%、52.5%和31.4%。第1天、第60天、第270天及每6个月Inclisran 300 mg皮下注射可获得6个月内持续LDL-C降低幅度超过50%。ORION-1研究得出结论：Inclisran治疗一年的安全性良好。开始3个月2次皮下注射Inclisran 300 mg为最佳起始治疗剂量，此后每6个月皮下注射1次为有效维持治疗剂量。这个剂量方案可获得1年平均LDL-C降低46%，每6个月维持剂量平均降低LDL-C达51%。该药物的突出优势是维持给药间隔期长达半年，皮下注射给药，实现了“疫苗式”治疗，与每天口服他汀类降脂药或每2周注射一次PCSK9mAb相比，在保证强效降脂的同时，极大提高了患者的依从性和生活质量。

药物安全性，这个问题对于Inclisiran很重要，所以需要单独分析下。

在210天暴露的患者中，严重不良反应率为inclisiran组11%，对照组8%。注射部位反应在单次和双次皮注患者中，分别为4%，7%。这些结果与PCSK9的单抗药相似。比较关心的对药物的免疫反应在inclisiran几乎没有（反义RNA技术降血脂类药物会有这方面的副作用），流感样症状非常少，C-反应蛋白无升高。血小板水平无影响（这点在反义RNA干扰技术的药物上，有较严重的不良反应）。在3例患者中，肝脏转氨酶有一过性增高，总胆红素无变化。在目前这样规模的临床研究和观察时间短来说，可能还有尚未发现的副反应。这些病人在完成这期临床试验后，会进入开放标签、长期的安全性扩展研究。此研究中，大部分患者为欧洲后裔，进一步的临床试验中去考虑研究在非欧洲后裔患者中的效果。

（三）Givosiran（Envision）

Givosiran是针对ALAS1为靶点的RNA干扰药物，用来治疗肝急性卟啉病（急性肝卟啉病Acute Hepatic Porphyrias，AHP的急性发作）。ALAS1是ALA合成酶，干扰ALAS1之后可以降低血中ALA及PBG的生成积聚，ALA及PBG的高含量是导致AHP反复发作的主要原因。

3期临床试验Envision，大约招募75名患者，研究的主要研究终点是急性发作的次数（需要住院或者急症处理）、6个月内在家里静脉滴注高铁血红素（Hemin）的次数。次要终点为ALA及PBG的含量、Hemin的剂量、症状、生活质量。

3期临床试验的部分数据将在2018年9月份发布，如果数据不错，将有可能获得FDA的AA（accelerated approval AA）。2018年9月底将完成全部病人的入组。主要研究终点结果将在2019年初公布。因此有可能在2019年上半年就申请NDA。Givosiran此前已获得美国FDA的Breakthrough和欧洲EMA的PRIME设计。

市场大小、竞争者、管线估值：

1. 市场大小（流行病学）

AHP的发病率在2-5 : 100,000，主要为女性，5%的患者会有严重反复发作（在美国和欧洲人数约为1000人），更多的患者会有周期性的发作（约5000人），并严重影响他们的生活。AHP发病隐匿，诊断上比较困难。目前没有获批的治疗来预防发作，血红素起到预防作用，而且长时间使用会有较为严重的副作用，比如铁超负荷，静脉破坏，或者血栓等。

2. 竞争者

目前市场上被批准用于剂型发作的是亚铁血红素（Heme），在美国是Hemin，在欧洲是血红素精氨酸（heme arginate ），尽管缺少随机的临床试验研究证实，heme在一些研究中显示对于剂型发作患者的快速恢复还是有效果的。

还有的竞争者是AIPGENE，是uniQure和Digna合作在欧洲成立的，管线是AMT-021，采用基因治疗的方法，目前管线暂停中。

3. 管线估值

药物的单价参考被批准的Patisiran定价为$34.5万/年来计算，用药指征为美国2500，欧洲为2500，每年的药费为：$34.5万/人/年，欧洲价格为美国一半。每年药价没有递增（实际上美国每年药价递增起码2%-9%以上，罕见病更多），尚未见到竞争者，估计峰值的市场占有率为60%，药物被美国及欧洲批准的概率为90%。调整后8年后（2026年）的峰值销售为$6.99亿（美国及欧洲）。discount rate为0.15，Peak*4，NPV为$9.135亿。每股贡献为$9.081/股。

附，Givosiran I期临床试验及扩展试验结果

有效性：每月使用剂量组能减少年化发作次数（Annualized Attack Rate AAR）多达83%，减少年化血红素使用次数（annualized Hemin Doses AHD）88%。

在进入扩展试验组OLE（Open-Label-Extension）后，所有患者的剂量全部转为2.5mg/kg monthly，ALA和PBG减少80%以上，平均的AAR减少93%，AHD减少94%，5/12（42%）患者的AAR为0。这结果还是相当不错的。4个原对照组的患者，在转入用药后，AAR平均下降90%以上。其中2名患者的AAR=0。2.5mg/kg monthly为进入3期临床试验的剂量。

安全性：部分1/2期（OLE）临床试验的结果显示，入组共16名患者，15/16（94%）有AEs，2名患者为SAEs，其中1名为上肢静脉血栓（upper extremity DVT），由于之前患者有过发作，导致中心静脉有过水肿，推测此患者的SAE与药物使用无关。还有1名患者有用药后过敏反应，这名患者既往有哮喘、口腔过敏症及多次其他过敏病史，治疗好后，此患者退出此次临床试验。