“死磕”FDA两年，扛住股价暴跌70%与两轮裁员，这家biotech宁“死”不屈的底气是？

从2020年NDA到2023年获批，与FDA“抗争”两年换来产品上市，30年来治疗高磷酸盐血症的新疗法经历了什么？

撰文| Kathy

编辑| 顿河

临床试验数据与新药审批的结果，与药企的命运紧密相连，却往往是好事不出门，坏事传千里。

结果达到预期并不一定能拉升一波股价，但未达预期或从监管端传来“坏消息”，股价坐上“跳楼机”却几乎是难免的，对Biotech公司而言更甚，核心管线的上市申请被监管机构否决时，等待它们的多是股价暴跌、投资者“出逃”、现金流断裂、被迫裁员乃至整个公司即将面临“死刑”。

但总有人坚持“我命由我不由天”。

成立于美国加州的biotech公司Ardelyx便是典型的代表之一。其首创的磷酸盐抑制剂tenapanor（Xphozah）作为公司核心管线，新适应证上市申请遭到FDA拒批，但Ardelyx并未就此萎靡，而是选择了上诉，挑战FDA。

在长达2年的申诉中，这家公司扛住了股价暴跌与高达65%裁员的阴霾，依然不放弃对产品安全性与有效性的坚持。

是什么让这家公司如此笃定地与FDA“battle”？Ardelyx“不认命”的精神又有几分可复制性？

拉锯3年，和FDA硬气battle

当Ardelyx在2020年9月递交Xphozah上市申请时，大概没有人会预料到这会是一场耗时3年的拉锯战。

2020年9月，Ardelyx向FDA 递交Xphozah新适应证上市申请并获受理，用于透析成人慢性肾病（CKD）患者血清磷的控制，PDUFA日期为2021年4月29日。

时间到了2021年4月初，FDA要求Ardelyx提交额外的分析，以帮助FDA更好地了解与已批准疗法相比的Xphozah新作用机制的临床数据。在Aldelyx提交了FDA要求的分析后，PDUFA日期随即也被延长3个月至2021年7月29日。

到了2021年7月，Ardelyx收到的并非上市申请通过的审批，而是FDA发出的完整回复函（CRL），指出虽然Xphozah能够有效降低患者的血清磷水平，但降幅相对较小，且其临床意义不明确。因此，FDA要求Ardelyx进行额外的临床试验，以进一步证明Xphozah在降低血清磷水平或治疗CKD导致的高磷血症方面的有效性。

这一结果直接让Ardelyx股价蒸发74%，而作为一家仅有一款产品上市的biotech公司，彼时Ardelyx账面现金仅有1.7亿美元，为了维持生存Ardelyx不得不断腕式裁员以节省开支，这一裁，就是65%。

或许是Ardelyx已经被“逼”到了“绝路”，面对FDA要求补充临床试验的要求，Ardelyx没有妥协，他们坚信自己的研究是科学而严谨的，因此决定上诉，用事实和数据来证明这款新药的安全性与有效性。面对FDA的质疑，Ardelyx认为，已有的临床试验数据已经充分证明了Xphozah的疗效，并且提出：额外的临床试验不仅成本高昂，而且可能会给患者带来不必要的风险。

在上诉过程中，Ardelyx不断解释其立场和观点。他们强调，Xphozah作为一款创新的NHE3抑制剂，其作用机制独特，且已经在其他适应证（如便秘性肠易激综合症）中证明了其安全性和有效性。此外，Ardelyx还提供了更多的临床数据和专家意见，以支持其立场。

功夫不负有心人，经过Ardelyx一系列沟通和努力，上诉取得了积极的结果。距离FDA发出CRL一年后，FDA通知Ardelyx参加心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）会议，以讨论Xphozah降低磷酸盐效果的临床意义。

2022年11月，CRDAC以9比4的投票结果支持批准Xphozah作为单药协助进行透析治疗的成人慢性肾病患者控制血磷含量；Xphozah联合磷酸盐治疗则获得专家组10：2投票支持。

专家组的支持也让投资者对Xphozah增加了大幅信心，CRDAC会议的积极结果让Ardelyx股价回升超70%。

但或许是好事多磨，即便如此，FDA仍对Xphozah的疗效持保留意见，认为其降幅相对较小，其平均降幅为0.7mg/dL，而已上市药物的降幅为1.5-2.2mg/dL。此外，FDA认为Xphozah会导致患者长时间严重腹泻（中重度腹泻平均持续43天）。好在FDA最终还是在一个月后通过了Ardelyx的上诉。

这一结果对Ardelyx来说无疑是一个巨大的胜利。2023年4月，Ardelyx终于重新向FDA提交Xphozah的新药上市申请，用于治疗接受透析的对磷酸盐结合剂治疗反应不足或不耐受的成年慢性肾病患者的高磷血症。半年后的10月17日，自提交NDA已经过去三年时间之后，经历了一波三折的Xphozah终于获批上市。

Xphozah也是30 年来治疗高磷酸盐血症的第一种新疗法。对此，Ardelyx公司首席商务官Susan Rodriguez表示，在美国约55万名成人慢性肾病透析患者中，大多数人都患有高磷酸盐血症，目前高磷酸血症的治疗药物都是磷酸结合物，Xphozah作为一种口服磷酸盐吸收抑制剂，对于接受磷酸盐结合剂治疗但磷水平仍然升高的患者来说，它代表了一种新的机制和新选择，是一个重要的里程碑。

这场与FDA的上诉之战，Ardelyx凭借着倔强与坚持，不仅证明了自身在药物研发方面的实力和能力，也为患者提供了一种新的治疗选择。

Ardelyx挑战监管的底气是什么？

与FDA长达数年“倔强”battle的底气，一方面来自于Ardelyx团队骨子里不放弃的精神，另一方面，更多地是对Xphozah临床数据安全性与与疗效的笃定。

Xphozah与Ardelyx的故事可谓是一段充满挑战的历程。

Ardelyx自2007年成立便专注于肾脏病领域的药物研发。公司成立后仅1年，Xphozah便诞生了。

在Xphozah的研发初期，针对慢性肾脏病这一全球性的健康问题，Ardelyx团队研究了疾病的发病机制和病理生理过程。他们发现，成人慢性肾病患者的血清磷水平过高是一个重要的临床问题，需要寻求新的治疗策略。于是，Ardelyx团队开始着手研发一种能够降低血清磷水平的新药。

在药物设计阶段，Ardelyx通过筛选和优化候选药物，最终确定了Xphozah作为最具潜力的候选药物。这一药物是一种口服的小分子NHE3抑制剂，能够通过调节肠道内的离子转运来降低血清磷水平。

几年后，他们成功研发出了Xphozah的这一创新药物。出色的临床数据表现也受到了阿斯利康的青睐。2012年，阿斯利康与Ardelyx达成协议，以2.73亿美元获得了Xphozah的全球权益。

然而，药物研发向来鲜少顺风顺水，具体到Xphozah来看，甚至可以用命途多舛来形容。

临床试验阶段等待Xphozah的是各种不可预测的问题。在一项III期肾病糖尿病患者的2a期试验中，其主要目标蛋白尿未能达到。这也成了阿斯利康放弃这款药物的导火索。

即使阿斯利康放弃了这一项目，Ardelyx依然坚信Xphozah的潜力。大概是Ardelyx团队骨子里不放弃的精神，2015年，纵使要退回给阿斯利康2500万美元，Ardelyx依然坚持从阿斯利康手中购回了Xphozah，并继续推进其研发进程。

此后数年，Ardelyx团队对Xphozah进行了更为深入的研究和优化。并在2017年与协和麒麟和复星医药相继达成协议，将该产品的日本权益和中国权益分别授予这两家公司。直到2019年9月，Xphozah的首个适应证在美国获批，用于治疗便秘型肠易激综合征。

而Xphozah后面的故事，便是这场与FDA广为人知的“纠葛”。

在成为不服输的代表、让很多biotech公司被Ardelyx团队的坚持和执着所“折服”的同时，其勇于挑战监管的权威性与科学性的做法或许也值得思考。

值得肯定的是，面对FDA对其药物申请提出质疑，Ardelyx没有选择放弃或依监管补充临床试验，而是选择上诉并继续与FDA进行沟通。这种坚持体现了Ardelyx对自身药物研发成果的信心，通过与FDA的多次沟通，Ardelyx努力争取到了更多的理解和支持，最终获得了积极的评估结果。

在一位FDA前药品审评员看来，从与监管方沟通的效果来看，Ardelyx的做法是值得肯定的。该审评员告诉E药经理人，在沟通过程中，Ardelyx积极提供了额外的临床数据和专家意见，以回应FDA的质疑。这种以数据和事实为依据的沟通方式，有助于增强FDA对药物疗效和安全性的信心，从而提高了药物获得批准的可能性。此外，Ardelyx还通过公开渠道向投资者和公众传达了其与FDA的沟通进展和积极结果，这有助于提升公司的形象和信誉。

不过，Ardelyx的做法也并非没有风险。与监管方的沟通可能涉及复杂的法律和技术问题，往往会面临一场拉锯战，对于已经“命悬一线”的biotech来说，是和监管“死磕”？还是将有限的经历用来补充临床试验？或及时止损？不同的决策带来的将是未来战略发展方向的根本转变。

虽然Ardelyx坚持己见最终赢得了胜利，但前述评审员表示，普遍而言，不论是FDA、EMA甚至是CDE，当监管机构拒绝批准一款药物时，都会在详细反馈和意见中明确指出药物申请中存在的问题和不足。这些意见与相应的改进调整方案，不仅有助于药企解决当前的问题，还能为未来的药物研发提供宝贵的经验和教训。

Ardelyx的胜诉给更多药企挑战监管权威“打了样”，但纵使自身信念坚定，研发上市的究竟是不是一款好药依然需要用强大的数据与事实来说话。