国产药企勇闯PROTAC“无人区”

眼下，生物药的市场占比已经超越小分子药物，成为新的医药市场主角。

但随着被称为生物医药领域革命性技术的PROTAC横空出世，小分子药物或将迎来下一个“黄金时代”。

一、PROTAC：不可成药靶点的“克星”

PROTAC是一种双靶点嵌合分子，分子结构类似“哑铃”，通过一个连接链（Linker）将目标蛋白配体和E3泛素连接酶连接。

目前，药企将PROTAC开发用于治疗血液瘤和实体瘤等多种不同的疾病领域，其中在肿瘤的治疗上，PROTAC是通过利用细胞内固有的质量控制机制即泛素-蛋白酶体系统选择性诱导目标蛋白降解，恢复细胞内蛋白质的稳态，从而达到抑制肿瘤生长的目的。

PROTAC之所以能助力小分子药物进入下一个“黄金时代”，就在于具备多种治疗优势。

一方面，相较于需要长时间占据靶蛋白才能发挥功能的小分子、抗体药物，PROTAC只需要与靶蛋白瞬时结合，将蛋白拉近到E3酶拉并打上泛素标签，再通过泛素-蛋白酶进行降解即可实现治疗。这一独特的作用机制，让PROTAC成为了不可成药靶点的“克星”。

在已被解析的疾病相关蛋白中，小分子和抗体药只能靶向20%的蛋白，另外高达80%的蛋白多位于细胞内或核内，而PROTAC可作用于蛋白质表面的任意位点，市场前景相当广阔。

另一方面，PROTAC在靶点上的选择高于小分子，且只需要较低的化合物浓度就能降解目的蛋白，安全性好。相反，小分子药物需要加高剂量才能提高靶点占有率，毒副作用较大。

PROTAC技术与其他传统药物形式对比 来源：德邦证券

特别是，小分子药物经常出现耐药问题，而PROTAC不需要与靶蛋白活性中心的高强度结合，就能有效降解靶蛋白，克服耐药的优势相当显著。

例如，坐拥超百亿美元市场的BTK抑制剂，就存在副作用大、耐药的问题。这是由于BTK抑制剂主要是通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键产生酶抑制作用，容易产生耐药突变。

相较之下，PROTAC只需要与BTK形成相对较弱的非共价结合，便可以招募E3蛋白酶，对BTK形成修饰，最终降解BTK。比如，海思科研发的靶向BTK口服PROTAC药物HSK-29116，就能诱导BTK泛素化标记，通过蛋白酶体途径将其降解，从而阻断BCR信号通路的传递，抑制B细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖。

二、PROTAC先驱Arvinas：能否诞生全球首款药物？

任何新型药物的开发和上市都需要有引领者，PROTAC也不例外。

2001年，耶鲁大学的Crews教授和合作伙伴设计出了能够将目标蛋白“拉”到E3泛素连接酶附近的人造分子PROTAC，一种新型药物应运而生。

12年后，Crews教授创立了被誉为“PROTAC先驱”的Arvinas公司，之后实现多项“零的突破”：2016年，诞生了首款可用于临床试验评估的口服PROTAC蛋白降解剂；2018年，诞生了首款可穿越血脑屏障的PROTAC蛋白降解剂，将适应症拓展至神经退行性疾病领域。

随着PROTAC平台的治疗潜力不断凸显，Arvinas不仅获得了罗氏、辉瑞、拜耳等等众多大型药企的认可，还于2018年成功登陆美股。

根据公司官网显示，Arvinas已经布局了12款在研产品（8款为肿瘤领域，4款为神经科学领域），其中已有3款进入临床阶段，包括已处于Ⅲ期临床的ARV-471（ER，治疗乳腺癌），以及靶向雄激素受体（AR）的ARV-110和ARV-766，治疗转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）。

Arvinas三款临床阶段的在研产品 来源：公司官网

从临床研究结果看，上述3款核心产品都公布了可圈可点的数据。

其中，ARV-471已经牵手辉瑞，2021年7月Arvinas和辉瑞达成了超20亿美元的合作协议，目标是将其打造成为治疗ER阳性乳腺癌患者的支柱性内分泌疗法。

在本周刚刚落幕的ESMO年会上刚刚公布了ARV-471在ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者中的I/II期试验更新结果（摘要编号：390P），在83例中位年龄64岁、既往接受过中位数4种前线疗法（包括100的CDK4/6抑制剂、81%前线氟维司群治疗、82%前线化疗）的患者中，实现37%的CBR（95%CI，26-49）。

ARV-110治疗mCRPC患者的疗效也较为显著。I/II期临床试验结果显示，在携带AR T878X/H875Y突变的肿瘤患者中，ARV-110使46%患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平降低≥50%（PSA50）。

2023年6月8日，Arvinas还公布了ARV-766在mCRPC男性患者中进行I/II期剂量递增和扩展研究的积极数据。结果显示，42%的AR配体结合域(LBD) 突变患者达到PSA50反应，而且耐受性良好，大多数治疗相关不良事件(TRAE)为1级或2级，未发生4级及以上TRAE。

除了Arvinas以外，国外还有不少药企进军PROTAC领域，而且靶点丰富多样、疾病领域广泛。据Insight数据库显示，截至今日，全球已有34个PROTAC项目处于临床阶段。

三、站在PROTAC潮头的国内药企

可以看到，PROTAC领域是一个较为新兴的领域，目前尚处于不断发展和完善的初级阶段，而且以海外药企布局居多，国内市场可谓是“无人区”，但也有一些药企勇立潮头。

就在Arvinas实现“零的突破”的2016年，海创药业也开始进军PROTAC研发，是国内较早进行PROTAC技术探索的企业，目前已合成多个目标蛋白配体、数百个Linker，布局了4款针对癌症领域的PROTAC在研产品，包括HP518（AR靶点）、HP568（ER靶点）、HC-X029（AR-sv靶点）、HC-X035（SHP2靶点）。

其中，HP518是国内首个进入临床试验阶段的口服AR PROTAC在研药物，目前已在澳大利亚完成多个剂量组的爬坡Ia期临床研究，与HC-X029一样，都是针对标准治疗失败的mCRPC的末线治疗；HP568、HC-X035则分别针对ER+乳腺癌、KRAS突变的肿瘤适应症。

开拓药业基于自有PROTAC平台开发了靶向AR的GT20029，于2023年8月完成了治疗男性雄激素性脱发（AGA）或脱发中国Ⅱ期临床试验，是全球首个进入Ⅱ期临床试验的外用PROTAC化合物，预计将于2024年第一季度获得顶线数据，差异化和市场先发优势显著。

开拓药业的研发管线 来源：2023年半年报

海思科利用PROTAC技术平台布局了多款PROTAC，目前已有3款进入临床阶段针对不同疾病领域，包括HSK29116（BTK，B细胞淋巴瘤）、HSK40118片（EGFR，非小细胞肺癌）、HSK38008（AR，前列腺癌），均处于Ⅰ期临床阶段。

其中，HSK29116是中国首款、全球第二款进入临床研究的BTK-PROTAC药物，相较于重磅炸弹级药物伊布替尼，其靶点选择性更强且药物灵敏度更高；HSK38008是全球首家口服AR-V7降解剂，在AR-V7突变的22RV1去势小鼠移植瘤模型中，药效显著优于ARV-110和前列腺癌“药王”恩扎卢胺，期待后期数据读出。

伊布替尼和HSK29116作用效果比较 资料来源：德邦研究所

恒瑞医药同样关注技术前沿，自主建立了检测PROTAC三元复合物和细胞内蛋白降解的技术平台，目前已有2个项目处于临床研究阶段，包括HRS-1358（ER靶点）、HRS-5041（AR靶点），1个项目即将PCC，多个在研项目覆盖多种实体瘤和血液瘤，与公司已有管线形成组合，并探索不可成药靶点。

百济神州也利用PROTAC技术平台（CDAC）开发了1个治疗B细胞恶性肿瘤的BTK CDAC项目BGB-16673，有望凭借CDAC平台能够减少剂量限制性毒性，克服E3连接酶相关耐药的优势，克服BTK抑制剂耐药，并加强现有BTK靶向药产品组合。

贝达药业也在今年5月30日与C4 Therapeutics签署了许可与合作协议，以1000万美元首付款取得具有口服生物利用度的变构BiDAC™ 降解剂CFT8919。

CFT8919通过与L858R突变的变构位点结合，展示出突出的选择性，同时对像T790M和/或C797S突变的EGFR继发耐药突变有效。此外，CFT8919不仅对携带L858R单突变、而且对奥希替尼、厄洛替尼耐药后产生的L858R继发耐药突变，均具有很好细胞增殖抑制活性，同时展示出良好的 EGFR 野生型选择性，有望与贝达已有NSCLC管线组合发力，在这一领域深化布局。

四、小结

尽管PROTAC尚处于蓝海阶段，但依然有一些药企敢于对新型药物发起挑战。

不过，由于PROTAC技术新兴且较为复杂，仍有许多难题需要解决，后续能否成功研发还存在较大的不确定性。期待更多国产药企加入其中，并实现突围。

参考资料：

1.各公司财报、公告、官网

2.《海思科-002653-仿制药落地，创新业务崛起》，德邦证券

3.《从被指“业余”到行业翘楚，这家生物技术公司如何花十年完成不凡蜕变？》，药明康德，2023-08-07