双抗巨变的时代已经来临？

2023年，双抗产品批量上市，迎来了爆发之年。

尤其这几年，以罗氏、强生为首的MNC巨头进入集中收获期，掀起了双抗赛道的狂潮。

早早布局的罗氏，已经在中国市场“开花结果”，获批了治疗R/R DLBCL的CD20/CD3双抗Glofitamab（格菲妥单抗）、重磅眼科双抗法瑞西单抗等。

强生EGFR/c-MET双抗Amivantamab（埃万妥单抗）不仅剑指50亿美元、在EGFR突变NSCLC领域猎杀阿斯利康的“药王”奥希替尼，还在国内提交了多项适应症的上市申请。

如今，双抗不仅在血液瘤领域与CAR-T疗法正面较量，还在实体瘤中展现了巨大的市场潜力，甚至开辟眼科新赛道，不断捅破市场天花板。

另一边，国产双抗也将在3-5年后进入集中收获期。毫无疑问，双抗赛道已进入巨变的时代。

一、血液瘤：双抗、CAR-T疗法同台竞技

血液瘤领域，是双抗药物的主战场之一。

双抗与血液瘤的缘分始于2014年，FDA加速批准安进的Blincyto（Blinatumomab）治疗费城染色体阴性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。Blincyto由此成为全球首款获FDA批准上市的双抗药物，2022年销售额达5.83亿美元。

如今10年过去了，全球已获批的双抗药物仍多聚焦于血液瘤领域，包括滤泡性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。

值得一提的是，这些双抗药物的靶点组合均出现了CD3的身影，只不过靶点组合不同。

具体来看，靶向CD3和CD20的双抗有3款，分别为罗氏的Mosunetuzumab和格菲妥单抗、艾伯维Epcoritamab；靶向CD3和BCMA的有2款，包括强生teclistamab（特立妥单抗）、辉瑞Elranatamab；其他2款为安进CD3/CD19双抗Blincyto、强生CD3/GPRC5D双抗Talquetamab。

在血液瘤领域，双抗和CAR-T疗法两强相遇，展开了激烈的比拼。目前，全球已获批的CAR-T疗法靶点主要集中在CD19和BCMA。

就双抗赛道而言，由于全球已有多款CD3/CD20双抗产品获批上市，成药性已得到市场充分验证，使得CD3/CD20成为了目前竞争最为激烈的双抗靶点组合之一。

据insight数据库，全球在研的CD3/CD20双抗已超过10款，包括再鼎医药引进再生元的odronextamab、强生plamotamab、康诺亚/诺诚健华CM355和嘉和生物GB261等。

另外，全球在研的CD3/BCMA双抗也有不少，辉瑞、安进/百济神州、康诺亚、中国生物制药子公司正大天晴和智翔金泰等国内外药企均有布局。

应对同类药物竞争激烈的良策，是开发更多差异化的适应症。

在这方面，罗氏Mosunetuzumab除获批滤泡性淋巴瘤外，还在开展针对慢性淋巴细胞白血病、其他B细胞非霍奇金淋巴瘤、系统性红斑狼疮、弥散性大B细胞淋巴瘤等多项适应症。

二、适应症广泛，双抗在实体瘤大显身手

除血液瘤外，靶点组合多样的双抗，也拓展了广泛的适应症，包括遗传病、实体瘤、眼科疾病等。

首先在遗传病领域开辟市场的，是罗氏Hemlibra（Emicizumab，艾美赛珠单抗）。

艾美赛珠单抗于2017年获FDA批准上市，是近20年来FDA批准的首个用于治疗体内含有VIII因子抑制物的A型血友病的新药，靶向凝血因子IXa和X因子，不仅靶点极具差异，且收入自上市后一路高歌猛进，2022年销售额高达40.11亿美元，成为双抗领域的“药王”。

血友病是一种遗传性出血性疾病，由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致患者产生严重凝血障碍。其中，A型血友病又名遗传性抗血友病球蛋白缺乏症或FⅧ缺乏症，是由于X染色体上的抗血友病球蛋白基因（FⅧ基因）突变。

在诸多适应症中，最具看点的莫过于实体瘤。毕竟，双抗的“星辰大海”就在实体瘤领域。

强生c-MET/EGFR双抗Amivantamab（埃万妥单抗），于2021年5月获FDA加速批准上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，是全球首款获批用于治疗实体瘤的双抗。

2023年12月，强生在投资者日上表示：埃万妥单抗在肺部疾病组合的销售峰值为50亿美元，在一线的市占率剑指50%。这一底气源于埃万妥单抗在多个临床研究中取得了积极的数据，尤其是头对头阿斯利康的EGFR抑制剂奥希替尼。

2023年9月，强生宣布Amivantamab联合三代EGFR抑制剂兰泽替尼片（Lazertinib）与化疗治疗奥希替尼耐药的III期MARIPOSA-2研究达到了双重主要终点。这是首个对奥希替尼后线治疗带来具有临床意义PFS改善的III期研究。

不仅如此，Amivantamab联合Lazertinib头对头奥希替尼治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者的III期MARIPOSA研究也达到了主要终点。

奥希替尼是EGFR突变NSCLC领域的“王者”，2022年销售额高达54.44亿美元。强生不仅在这一领域硬刚奥希替尼，还在全球布局了肝癌、消化肿瘤、甲状腺癌和乳腺癌等多项适应症。

另外，在眼科领域“拓荒”的是罗氏法瑞西单抗（Faricimab），最早于2022年1月获FDA批准上市，是全球首款靶向VEGFA/ANGPT2双抗眼科药物。

目前，法瑞西单抗已获批多项适应症，包括治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病黄斑水肿（DME）、视网膜静脉阻塞（RVO）继发黄斑水肿。2023年前三季度，法瑞西单抗实现销售额高达17.88亿美元（16.13亿瑞士法郎）。

这主要得益于显著的疗效。相较于阿柏西普、康柏西普、雷珠单抗等当前常用的抗VEGF药（每4周/次或每8周/次的频繁给药），Faricimab具有更长效的优势（16周一次给药）。

面对这一高额市场蛋糕，国内药企也布局了VEGF/Ang-2双靶向药，包括奥赛康ASKG712、友芝友/康哲药业Y400项目和信达生物IBI324等。

三、国产双抗将迎集中收获期

2023年是双抗的爆发之年，罗氏、艾伯维、强生和辉瑞均有双抗产品获批上市。

另一边，国产双抗也未停止追赶的脚步，市场预计在3-5年后进入集中收获期。

根据insight数据库，目前在研的国产双抗药物已经超过20款，其中已申报上市的有康方生物的PD-1/VEGF双抗依沃西单抗，处于临床Ⅲ期阶段的超过5款。

尽管在BD交易数量上，双抗不及ADC，但这几年国产双抗也在加速出海。

除康方生物依沃西单抗破天荒的达成50亿美元潜在总交易额外，药明生物、普米斯、科望医药均达成超过10亿美元以上的交易。此外，和铂医药达成了两次双抗授权出海，潜在总交易额合计近10亿美元；复宏汉霖出海更早，于2020年将EGFR/4-1BB双抗HLX35的海外权益授予Binacea。

2022年，我国诞生了首款国产双抗药物，来自康方生物的卡度尼利单抗，这也是全球首款PD-1/CTLA-4双抗。

卡度尼利单抗于2022年6月获NMPA批准上市，首个适应症为宫颈癌，且销售表现可观，上市12个月累计实现收入达11.5亿元，可谓开了个好头。

若想捅破市场天花板，必然需要拓展更多适应症。目前，卡度尼利单抗正在开展治疗胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、食管鳞癌等多种恶性肿瘤的临床试验。

2024年1月5日，康方生物向NMPA提交了卡度尼利单抗新适应症上市申请，联合奥沙利铂和卡培他滨（XELOX）一线治疗不可手术切除的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）。

1月23日，康方生物公布了卡度尼利单抗联合仑伐替尼和经肝动脉化疗栓塞（TACE）用于中晚期不可切除肝细胞癌（uHCC）的2期临床AK104-216研究成果，结果显示治疗中晚期uHCC的肿瘤缓解率高，可有效控制肿瘤进展，给患者带来持久的生存获益。

除康方生物外，还有许多国产药企积极涌入双抗赛道。

这里面既有康宁杰瑞制药、泽璟制药、荣昌生物等Biotech，也有中国生物制药、恒瑞医药、石药集团等寻求创新转型的传统大药企，其中中国生物制药斥资1.61亿美元收购了领先双抗平台F-star，将多款双抗管线纳入囊中。

可见，双抗赛道已经开启了一个巨变的时代，期待更多创新药企乘上这趟时代的列车。

参考资料：

1.各家公司财报、公告、官网

2.国联证券、兴业证券、华金证券研报