全球新药进展早知道3.24

药物研发进展

1.阿斯利康BTK抑制剂阿可替尼在华获批上市

3月23日，阿斯利康宣布康可期®（英文商品名：CALQUENCE®，通用名：阿可替尼胶囊）已获得中国国家药品监督管理局的附条件批准上市，用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者。新一代高选择性布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK) 抑制剂阿可替尼是阿斯利康在中国获批的首款血液肿瘤治疗药物，标志着阿斯利康在中国正式进军血液肿瘤治疗领域。阿可替尼是新一代BTK选择性抑制剂，通过与BTK共价结合抑制其活性。在B细胞中，BTK信号导致B细胞增殖、转运、趋化和粘附所需的途径激活。

MCL是一种少见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），临床上通常具有侵袭性，占中国所有NHL病例的2-6%。确诊的患者年龄通常在60岁左右，且确诊时通常已是疾病晚期。阿可替尼作为全球首个获批、且首个进入美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的新一代高选择性BTK抑制剂，在既往至少接受过一种治疗的MCL患者的全球研究的长期随访结果中，显示出了长达59.2个月的中位总生存期 (OS)，且脱靶效应相关不良事件风险较低，总体安全性良好。

2.众生药业新冠口服药获批上市

3月23日，国家药监局发布公告宣布，附条件批准广东众生睿创生物科技有限公司申报的 1 类创新药来瑞特韦片（商品名称：乐睿灵）上市。来瑞特韦片为口服小分子新冠病毒感染治疗药物，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。值得一提的是，来瑞特韦是国内首款获批治疗新冠的单药3CL蛋白酶抑制剂，无需联用利托那韦。

这是国产第 2 款获批上市的3CLPRO 抑制剂新冠药。此前，先声药业的 3CLPRO 抑制剂先诺欣也已获批上市。来瑞特韦片通过作用于新型冠状病毒（SARS-Cov-2）的 3CL 蛋白酶，抑制病毒多聚前体蛋白的切割，进而阻断病毒复制，达到抗新冠病毒的作用。来瑞特韦片在野生株、阿尔法、贝塔、德尔塔、奥密克戎（包括 BA.5、BF.7）等多种 新冠病毒感染的细胞模型中，可以有效抑制新冠病毒复制，展现了广谱抗新冠病毒的能力。

3.海创药业德恩鲁胺NDA获受理

3月23日，据CDE官网显示，海创药业自主研发的1类创新药德恩鲁胺（HC-1119软胶囊）递交的上市申请已受理，用于治疗经醋酸阿比特龙或多西他赛治疗失败，不可耐受或不适合多西他赛治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。德恩鲁胺是第二代雄激素受体（AR）拮抗剂恩扎卢胺的氘代药物，能够竞争性抑制雄激素与AR结合，阻断AR信号通路的传递，抑制前列腺癌细胞增殖，诱导前列腺癌细胞凋亡，为前列腺癌患者提供更优的新治疗选择。

临床结果显示，与恩扎卢胺相比，德恩鲁胺有效性更高，80mg德恩鲁胺与160mg恩扎卢胺疗效相当；临床拟用剂量减少一半，病人依从性更好；临床受试者中未有癫痫发生，安全性更好；且德恩鲁胺化合物专利将于 2032 年到期，专利有效期更长。德恩鲁胺有望获批上市成为首款治疗阿比特龙/化疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的国产创新药物，具备best-in-class潜力，有望填补相关治疗领域的空缺市场，解决患者未满足的临床需求。

4.Incyte PD1单抗获FDA批准上市

3月22日，Incyte宣布，FDA已批准PD1单抗Zynyz（retifanlimab）上市，用于治疗转移性或复发性局部晚期默克尔细胞癌（MCC）成人患者。FDA此次的批准基于一项开放标签、单臂的POD1UM-201临床研究数据。结果显示，在此前未接受过化疗的患者（n=65）中，Zynyz单药治疗的客观缓解率（ORR）为52%（95% CI: 40-65）。其中12名患者（18%）获得完全缓解，22名患者（34%）获得部分缓解。在获得缓解的患者中，缓解持续时间（DOR）在1.1个月到24.9个月之间。76%(26/34)患者DOR超过6个月，62%(21/34)患者DOR超过12个月。

Retifanlimab是一款人源化抗PD1单克隆抗体。2017年，Incyte公司与MacroGenics公司签订独家全球合作和许可协议，获得Retifanlimab 的全球权利。MacroGenics保留利用Retifanlimab开发产品管线的权利。2019年，再鼎医药和Incyte公司宣布就Retifanlimab在大中华区的开发和商业化达成授权许可协议。

5.雷扎芬净获FDA批准治疗侵袭性念珠菌病

3月22日，Cidara Therapeutics宣布rezafungin（雷扎芬净）用于治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病的新药上市申请（NDA）获FDA批准。此前，FDA已授予雷扎芬净合格传染病产品（QIDP）、孤儿药和快速通道资格。侵袭性念珠菌病（IC）是一种严重且危及生命的系统性念珠菌感染，可感染血流和/或深层/内脏组织。目前该疾病的标准治疗为卡泊芬净（150mg，每日静脉输注2h），但IC患者的死亡率仍然高达40%，亟需新的治疗方案。棘白菌素是一类抗真菌药物，可非竞争性抑制β-1, 3-葡萄糖合成酶，从而破坏真菌细胞壁的完整性。

雷扎芬净是一种新型棘白菌素，具有较长的半衰期，可将输注频率降低至每周1次。此次NDA是基于III期临床试验ReSTORE和II期临床试验endeavor的积极数据。这两项试验旨在评估雷扎芬净治疗念珠菌血症和/或侵袭性念珠菌病患者的疗效与安全性，主要终点是第30天的全因死亡率。结果显示，雷扎芬净组患者的全因死亡率在统计学上非劣效于卡泊芬净组，达到主要终点。

6.神州细胞4价新冠疫苗获批紧急使用

3月22日，神州细胞宣布，控股子公司神州细胞工程有限公司（以下简称“神州细胞工程”）收到国家有关部门的函件，其自主研发的重组新冠病毒4价（Alpha/Beta/Delta/Omicron 变异株）S三聚体蛋白疫苗（项目代号：SCTV01E）经国家有关部门论证被纳入紧急使用。SCTV01E是继安诺能®2（重组新冠病毒2价（Alpha/Beta变异株）S三聚体蛋白疫苗）之后，神州细胞第二款被国家纳入紧急使用的新冠疫苗产品。

SCTV01E是神州细胞工程针对新冠病毒变异快、以原始株为基础的国内外第一代疫苗对变异株中和抗体滴度和保护率下降等问题自主研发的新一代4价变异株重组蛋白疫苗，临床上拟用于预防新型冠状病毒感染所致疾病（COVID-19）。SCTV01E的活性成分分别包含四种WHO认定的主要变异株阿尔法（Alpha）、贝塔（Beta）、德尔塔（Delta）和奥密克戎（Omicron）的重组S三聚体蛋白抗原，并采用比传统铝佐剂更能显著增强Th1细胞的水包油新型佐剂。

7.度普利尤单抗COPD III期研究成功

3月23日，再生元/赛诺菲联合宣布，Dupixent（度普利尤单抗）用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的关键III期BOREAS研究成功。这也标志着Dupixent（度普利尤单抗）成为了首款显著改善COPD患者肺功能的生物药。COPD是一种非常常见的慢性气道疾病，目前无治愈办法，仅可通过药物治疗以缓解症状。对于病情不太严重的COPD患者来说，仅使用一种支气管舒张剂（β2受体激动剂、抗胆碱能药物、茶碱类药物）即可达到治疗目的；但是病情严重的患者通常需要联用两种以上的药物才可以改善症状。

BOREAS是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估Dupixent在伴发气道疾病2型炎症的中重度慢阻肺患者中的疗效、安全性和耐受性。数据显示，BOREAS研究达到了主要终点，即52周内中重度COPD的急性发作减少了30% (p=0.0005)。与此同时，第12周时Dupixent治疗组患者FEV1较基线提高160mL，而安慰剂组对应数值为77mL (p<0.0001)。此外，BOREAS研究治疗达到了所有次要终点，包括SGRQ衡量患者的生活质量的改善，以及ERS: COPD量表衡量评估的COPD呼吸症状严重程度的改善。

8.社恐新药一项III期研究结果积极

3月22日，Vistagen公布fasedienol（PH94B）治疗社交焦虑症（SAD）的III期开放标签研究的积极数据。结果显示，fasedienol的安全性和耐受性良好，并且患者的社交障碍严重程度在临床意义上得到改善。fasedienol是一种基于pherine设计的作用机制新颖、快速起效的first in class鼻喷雾剂，可调节控制恐惧和焦虑的嗅觉-杏仁体神经回路以及减弱交感自主神经系统的张力。不同于现有的抗抑郁药和苯二氮卓类药物，该药物不直接激活GABA-A受体，也不直接作用于大脑的中枢神经系统。

该研究是一项开放标签、单臂临床试验，共纳入481例18-65岁患者，旨在评估fasedienol（3.2µg，每日至多4次）在SAD成人患者中的安全性和耐受性。研究的主要终点为不良事件（AE）及其它安全性指标的发生情况和LSAS（Liebowitz社交焦虑量表，评估社交焦虑障碍严重程度）评分变化。结果显示，fasedienol的安全性和耐受性良好。

9.阿斯利康长效补体C5蛋白抑制剂在中国获批临床

近日，据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，阿斯利康（AstraZeneca）旗下Alexion公司申报的ravulizumab注射液获批临床，拟定的适应症为：用于预防进行体外心肺循环时慢性肾脏疾病患者的严重肾脏不良事件。公开资料显示，ravulizumab是Alexion公司开发的长效补体C5蛋白抑制剂，已经获得美国FDA批准治疗多种自身免疫性疾病（商品名为：Ultomiris）。补体蛋白C5处于补体级联反应的末端，因此靶向这一蛋白可以调控所有3种不同通路激活的补体信号。在多种补体介导的免疫疾病中，补体介导的免疫反应攻击患者自身的健康组织和细胞，导致不同组织和器官的损伤。抑制C5的活性可以抑制对自身的免疫攻击，从而缓解疾病症状。

Ravulizumab是Alexion公司开发的一款长效C5单克隆抗体，独特的设计让它具有比第一代C5抑制剂更长的半衰期。在治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿患者时，它只需每8周静脉给药一次就可以有效控制溶血的发生。2020年，阿斯利康以约390亿美元收购Alexion公司，从而获得这款已上市产品。

10.康方 AK112 + CD73 单抗联合疗法启动临床

3 月 23 日，康方启动了一项 AK112 和 AK119 联合或不联合化疗在晚期微卫星稳定（pMMR/MSS）的结直肠癌的 Ib/II 期研究（登记号：CTR20230869）。AK112 是康方生物自主研发的全球首创 PD-1/VEGF 双特异性抗体。去年 12 月以总交易额高达 50 亿美金（5 亿美金首付款）和 2 位数销售净额提成的合作方案，授予美国 Summit Therapeutics 公司在美国、欧洲、加拿大和日本的开发独家许可权。当前，该合作等值 5 亿美金的首付款已全部到账。该合作的达成充分彰显了依沃西巨大的全球商业化潜力，也为依沃西的全球化开发及商业化进程铺设了一条快速制胜的道路，目前，双方合作已全面深入开展。

当前 AK112 已登记启动了近 20 项临床试验。包括两项 III 期临床试验：AK112 单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗 PD-L1+的 NSCLC 的 III 期头对头研究（NCT05499390），以及 AK112 联合化疗对比单独化疗在 EGFR-TKI 耐药的 EGFR 突变的晚期非鳞状 NSCLC 的 III 期研究（NCT05184712）。

行业资讯

1.罗氏与礼来合作开发阿尔茨海默病血液检测

3月22日，罗氏宣布，礼来正与其诊断部门合作，帮助开发Elecsys淀粉样蛋白血浆面板(EAPP)。EAPP是一种血液测试，可以帮助医生对阿尔茨海默氏症做出明确诊断，因此可以在疾病进展的早期开始治疗。目前情况下，AD患者的确诊时间点为症状出现后的2.8年。新的诊断方法有望将确诊时间大幅提前。罗氏诊断首席执行官Matt Sause表示，目前全球超过5500万人患有痴呆症，预计到2050年，这一数字将增加到近1.4亿。双方合作对于确保患者得到及时、准确的诊断至关重要。

EAPP测试旨在血浆中寻找与阿尔茨海默病有关的两个生物标志物:磷酸化Tau (pTau) 181蛋白（在疾病的早期阶段积累），以及载脂蛋白(APOE) E4（最常见的遗传风险因素）。罗氏表示，这两个生物标志物的阴性结果表示患者可能是淀粉样蛋白阴性，这意味着他们正在经历的任何认知能力下降是由阿尔茨海默病以外的其它疾病引起的。

2. 9.7亿美元！Biohaven引进高光制药TYK2/JAK1抑制剂

3月22日，Biohaven Ltd (NYSE: BHVN)宣布与杭州高光制药有限公司（“高光制药”）达成在大中华区域以外的独家开发与许可协议，引进后者研发的TLL-041。根据协议，Biohaven将支付2000万美元首付款（现金+股票）、9.5亿美元里程碑款及多层次、比例不等的销售分成。Biohaven将在2023年启动临床I期，双方在全球协作进行临床开发。TLL-041是全球首个具有通过血脑屏障能力的高选择性双靶点TYK2/JAK1抑制剂。

TYK2和JAK1是处理一系列促炎症细胞因子的STAT通路调节剂；抑制这些激酶可能在减少神经系统疾病的炎症方面发挥重要作用，包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症和多发性硬化症。TLL-041已经证明了对JAK2、JAK3和其他激酶的高选择性，与选择性较低或无选择性的JAK抑制剂相比，有可能提供更好的安全性。TLL-041的作用机理在多个临床前模型中得到证明。TLL-041由公司创始人梁从新博士发明，梁博士也是舒尼替尼、恩沙替尼、TLL-018等多个已上市新药、已进入上市申报阶段、临床三期阶段新药的发明人。

3. 加科思与默沙东达成单抗联合用药临床合作

3月22日，加科思药业宣布与默沙东达成临床合作，评估加科思的CD73单克隆抗体JAB-BX102与默沙东的PD-1抑制剂KEYTRUDA（帕博利珠单抗）联合治疗效果。这项临床研究将用于评估JAB-BX102与KEYTRUDA联合用于晚期实体瘤的临床效果。基于协议条款，默沙东将提供KEYTRUDA。JAB-BX102是加科思自主研发的CD73人源化单克隆抗体。

CD73是腺苷通路的关键节点，其抑制剂对腺苷通路敏感的肿瘤具有广泛的治疗前景，与免疫检查点类药物如PD-1抗体或PD-L1抗体联用可以增强肿瘤治疗协同疗效。目前全球市场内还没有成功开发并商业化的同类产品。JAB-BX102已于2021年10月和2022年3月分别获得美国FDA和中国CDE的新药临床批件。加科思目前已在中国和美国启动JAB-BX102单药及与帕博利珠单抗联合用于晚期实体瘤的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤初步疗效的I/IIa期、多中心、开放研究。目前公开的临床数据显示CD73单抗与PD-(L)1单抗联用能显著延长非小细胞肺癌患者的生存期。

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