10月11-12日，我们参加了由国内一线新药研发群体——同写意新药英才俱乐部和千人计划创投中心联合主办的“寻找中国新药之魂”的创新药论坛。席间众多活跃在新药研发最前沿的药企研发负责人分享了新药研发策略和研发管线，令我们受益非浅，现将我们此次参会获得的主要信息和观点总结如下。

国内药品创新正扬帆起航。

国内企业的研发能力仍然不足，但创新药发展的土壤逐渐形成。由于仿制药面临激烈的价格竞争，并且2016年后专利药到期数目剧减，仿制药将无药可仿，紧迫性推动国内药企加大创新投入，向创新药大品种升级，赢得定价优势。同时，国内创新环境包括人才、资金、配套设施等逐渐成熟，国内新药研发创新能力逐步提高并出现了授权许可给国际大药企的案例。未来，创新药的发展还需要国家在加速审评和医保对接方面持续改善。


创新药大品种将带动企业步入创新的良性循环。
通过创新药大品种，能够形成“创新药研究-获批知识产权的新药-创造独特的市场价值-巨额的创新药研究开发经费-新的创新药”的良性循环。具体到研发模式，中国现阶段仍以me-too/better研发为主，Me-too新药面临首创新药及首创新药仿制药竞争，因此需要与时间赛跑或者具有明显的临床优势，才能赢得市场。First-in-class（首创新药）现阶段有相当大的挑战。中国企业目前一个较好的策略是进入竞争较小的领域，如中国的肝病市场；大的治疗领域越来越成熟，进入罕见病领域一样有机会。


小公司研发更有效率，大公司更加注重多渠道获取新药项目。
近年来小公司新药上市数目占比逐渐提高并超越大公司，成为了新药研发的主力军，小公司可能在研发效率方面更高。随之，大药企研发策略也在改变，更加注重多渠道获取新药项目。国内也分化出了具有研发基础及销售平台优势的大公司、创新型小公司、CRO投资参与新药研发三种模式。


平台优势大企业——恒瑞医药；创新型小企业——深圳微芯。


恒瑞：2013年完成me-better药物到首创小分子药的转变，开展生物大分子药物研发，治疗领域进一步拓展到免疫类疾病。未来十年，以仿制药为基础，以创新和国际化为驱动力，逐步成长为具有国际影响力的大制药企业。

深圳微芯:创新药西达本胺晚于FDA批准的belinostat两个月在国内获批治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL），作为一个快速跟进接近first-in-class产品，体现了国内创新型企业研发能力。


投资建议
中国创新药进入蓬勃发展期，资本市场将反映这一积极变化。我们预期四季度恒瑞阿帕替尼的上市将在资本市场上引发对创新药板块的热度。目前A股上市公司积极从事新药创新的有：恒瑞医药、康缘药业、天士力、双鹭药业、华东医药、海思科、恩华药业、海正药业等。


风险提示：新药研发风险、药品安全风险。



一、国内药品创新正扬帆起航
1.1 国内药企以仿制为主，创新能力不足
国内创新投入增速很快，但仍不足：从中美医药行业新药研发投入角度看，2012 年美国VC 资金投入到生物制药行业的金额有约50 亿美元，而国内投资额为约8 亿美元。从产出的角度，2012 年底中美进行临床试验的数目分别为13394 和1008，存在较大差距。国内外畅销药品种不同。从中国与全球药品销售排名前列的品种看，国外一般都是专利药，其药效较为明确，满足临床需求，而国内基本是中药注射剂以及专利过期药（原研药）。国内在专利药品的可及性方面远低于全球平均水平。

特别是在治疗用生物药方面，情况更加明显。中国治疗用生物药共 95 个品种（不包括疫苗），其中约40 个细胞因子，17 个生长激素和生长因子，同时还包括一些抗体和融合蛋白等。

1） 国内单抗药物的使用不够普及。因临床治疗效果明显，国外单抗药物使用较广泛，单抗药物占治疗性生物药品的比例达38.5%，而在国内这一比例只有2%左右。

2） 国内已获批文的高技术含量单抗药物少。如果以高端生物药的重要指标——细胞表达平台来评估国内生物制品的技术水平，采用高技术含量的哺乳动物细胞表达平台生产的生物制品仅4 个，其中包括今又生、安柯瑞、抗体类蛋白产品利卡汀和康柏西普。目前尚没有中国制造的生物药品种获批进入到发达国家市场销售，也没有中国生物技术制药公司得到国际同行的充分认可。

1.2 企业从仿制药向创新药转型是大势所趋
仿制药的竞争趋于激烈。以恒瑞医药为例，虽然通过多西他赛、奥沙利铂、碘佛醇等的首仿获得部分定价权，扎实的学术营销造就了大型品牌仿制药企地位，但仍难以完全避免仿制药行业的固有特征。2005 年起，奥沙利铂市场竞争者增加，受降价困扰，收入增速放缓。随着专利集中到期，仿制药将无药可仿。此外，仿制药专利过期高峰即将过去，2016 年以后每年也只有30 多个药品专利到期。因此，国内药企的战略选择，就是在通过仿制药保证收入利润的情况下，从仿制药向创新药大品种升级，赢得定价优势。

1.3 国内创新环境逐渐成熟
在市场方面，中国具有巨大的临床需求，并以近20%速度快速增长，已经成为世界第一大原料药生产和出口国、世界第二大OTC 药物市场、全球第三大医药市场；在人才及资源配套方面，海外高级人才陆续回国参与国内新药研发，国内具有丰富的临床资源和廉价的研发力量；CRO 企业也通过海外创新人才回归建立了成熟的创新平台；政府及资本投入增长快速，政府制定新药创制重大专项计划，十二五期间投入200 多亿，十三五期间预计达到700 多亿。从今年起，资本也陆续加大创新药方面的投资。

1.4 国内新药研发创新能力逐步提高
随着新药研发环境的不断成熟，自主新药陆续上市，包括恒瑞的阿帕替尼、浙江贝达的埃克替尼、深圳微芯的西达本胺。部分产品也准备进军国际市场，在国外进行临床开发，包括2009 年瑞格列汀进入美国临床，2014 年伏格列泛进入美国临床。并且随着中国新药研发能力的提升，吸引了国际大药企的关注与合作，带来了巨额的经济回报。2009年和记黄埔分别与阿斯利康、强生、雀巢签订药物研发合作协议，2013 年百济神州与默克雪兰诺合
作，充分说明了中国药企的研发能力开始得到跨国药企的肯定。

1.5 中国新药研发部分政策环境仍需改善
目前普遍存在监管法规迟滞，审评周期长等问题。鼓励新药研发仍需要政策支持：1）要有一整套鼓励和支持创新药物研发的法规和审评机制，包括审评人员的审评思路和创新思维，应与国际接轨。2）要有一个鼓励和促进创新药物研发的国家支付体系。

二、创新药大品种带动企业步入创新的良性循环
全球前15 名制药企业的原研处方药收入平均有25%都来自销售额最高的单一品种。以仿制药企业Teva 为例，其单一产品克帕松的收入占到2013 年TEVA 创新药条线收入的78.6%。跨国药企经验表明，通过创新药大品种，能够形成“创新药物研究——具有知识产权的新药——创造独特的市场价值——巨额的创新药研究开发经费投入——新的具有知识产权的医药产品”的良性循环。

2.1 现阶段国内药企仍以ME-TOO 研发模式为主
简单说来，研发模式选择方面，主要有 Me-too（me-better）和First-in-class 等。Me-too（me-better）的新药模式：实质上是通过对已验证靶点有活性的化合物进行结构修饰而获得专利，并通过临床开发成为独家新药的一种模式，这是中国企业目前普遍采取的新药研发模式。

Me-too 新药面临的挑战有：
1）首创新药的竞争：在首创新药的马太效应优势影响下，me-too（me-better）很难赢得与首创新药的竞争。若没有明显优势，首创新药一般会占市场份额80%，第二家20%，第三家几乎没有机会。

2）与首创新药的仿制药的竞争：首创新药上市时，一般专利保护还剩下8 年左右，专利过期后，首创新药的仿制药面世，该靶点的所有新药的市场前景都大受影响。根据新药研发时间，从靶点发现到临床前研究阶段需要3-5 年，临床需要5-8 年，因此me-too 新药需要在首创药进入概念性验证之前立项研发才会有可能避免原创药的仿制药竞争。

3）me-too 新药的研发比原创药物容易，但仍然是一项十分耗时耗力的艰苦劳动。因此，Me-too 新药机会来自：
1）时间赛跑：me-too 新药上市时，市场上同靶点上市的药物不超过3 个，上市比首创新药的仿制药上市时间早5 年以上。快速的跟进能力来自于药物研发基础平台：首先有化合物库，得到先导化合物作为基础进行修饰，另外生物平台的基础需要完善，率先锁定一个可成药的新靶点。目前中国大部分企业力量较弱，无法与国际化药厂竞争是无法避免的现实。

2）有明显的临床优势：例如吉利的的抗丙肝药物sofosbuvir 纯口服治愈率接近100%，临床优势明显；赛尔基因的白蛋白结合紫杉醇具有明显超长效优势，每三周注射一次，预计销售峰值达到20 亿美元。

2.2 FIRST-IN-CLASS（首创新药）现阶段有相当大的挑战

Firest in class 首创新药是国内药企的未来发展方向，但现阶段，由于研发不足，有相当大挑战。

特征 1：没有经验与知识可借鉴；是以大量的重大基础科学研究成果为支撑。从基础到应用：新的病因学机制的阐明；药物作用靶点的确认；筛选模型的建立。

特征 2：以独特的资源（人才和资金投入）优势为基础，建立筛选模型，发现全新结构的先导化合物和新药。

特征 3：相对于me-too me better 类新药，上市后的后续深入研究和市场培育显得更加重要。

2.3 中国企业目前一个较好的策略是进入竞争较小的领域
无论做 me-too/me-better 新药，还是first-in-class 新药，中国企业目前较好的策略是进入竞争较小的领域，发现新的领域，找到新的机会，减少竞争的策略才是适合中国公司的新药竞争策略。主要方向有根据中国市场的特点开展新药立项，例如肝病市场；大的治疗领域越来越成熟，进入罕见病领域一样有机会。

三、三种主要的研发模式：专注、多渠道、CRO介入
近年来小公司新药上市数目占比逐渐提高并超越大公司，成为了新药研发的主力军，小公司可能在研发效率方面更高。随之，大药企研发策略也在改变，更加注重多渠道获取新药项目。主要研发策略包括：1）自主创新：研制-开发-市场一条龙传统经营策略；2）获得性创新：研究任务委托给专业化药物研发公司；3）兼并性创新：哪个研发型公司产品好，就将其人员、技术、品种疫病收购；4）虚拟性创新：VC+IP+CRO。国内也分化出了具有研发基础及销售平台优势的大公司、创新型小公司、CRO 投资参与新药研发三种模式。其中具有平台优势的大公司包括恒瑞、四环、绿叶、海思科、复旦张江等。创新型小公司包括贝达（埃克替尼）、奥萨（依叶）、微芯（西达本胺）、百济神州、华医药、亨利医药等。CRO 投资参与新药研发有中美冠科、信达生物、泰格医药等。

四、创新企业案例：平台优势大企业——恒瑞医药

恒瑞创新研发历程：

1990 年起，开始与科研院所合作技术转让购买研发抗癌小分子仿制药，合作研发出艾瑞昔布、阿帕替尼等；

2005 年起，建立自己研发体系，主要研发癌症、糖尿病、心血管疾病治疗领域的me-too 小分子新药，产生了法米替尼、瑞格列汀、吡咯替尼；

2013 年完成me-too 药物到首创小分子药的转变，开展生物大分子药物胰岛素单抗研发，治疗领域进一步拓展到免疫类疾病。

未来十年，以仿制药为基础，以创新和国际化为驱动力，逐步成长为具有国际影响力的大制药企业。其中，创新是核心，知识产权代表了创新企业最大的价值，国际化是助推器，只有将产品带到欧美规范市场注册，走进国际市场，才是真正具有全球竞争力的制药企业。
创新策略：创新初期的企业应扎实地从me-too 药物研究开始，积累了一定的基础后，逐渐从事fastfollow-on，最后过度到做first-in-class 新药。目前恒瑞在研发投入方面：约40%投入到best in class(即me-better）类新药的研发，40%投入到Fast follow on 类创新药研发，20%投入到First in class 类创新药研发，从仿制药企业成长为创新药企业。

五、创新企业案例：创新型小企业——深圳微芯
FDA 今年7 月批准Spectrum 的HDAC 抑制剂belinostat（Beleodaq）上市，治疗外周T 细胞淋巴瘤（PTCL）。深圳微芯的西达本胺晚于belinostat 两个月在国内获批治疗外周T 细胞淋巴瘤（PTCL），作为一个快速跟进接近first-in-class 产品，体现了国内创新型企业研发能力。

西达本胺研发上市历程：

2002 年，西达本胺分子结构发现；

2005 年，完成国际专利授权并申请临床试验；

2006 年：获得一期临床试验批件；

2008 年，一期临床试验研究完成；获批淋巴瘤合并二三期临床研究批件，启动CTCL/PTCL 二期临床试验，FDA 许可在美国启动一期临床研究，完成PTCL 转注册申请；

2010 年，美国一期临床试验数据截止，PMDA 通过在日本启动一期，台湾TFDA 协议沟通上市；

2012 年，注册二期临床试验完成，联合卡铂紫杉醇治疗NSCLC 的Ib 期临床试验完成，联合卡铂紫杉醇治疗NSCLC 的随机、双盲、多中心II 期临床试验启动；

2013 年，新药上市许可申请；

2014 年10 月，上市。