Celsion公司的一些陈年旧事

书呆老李预告过要好好聊聊Celsion公司（纳斯达克股票代码：CLSN），一家研发肝癌和卵巢癌药物的公司。Celsion公司的产品线包括两个药物：ThermoDox（肝癌）和GEN-001（卵巢癌）。今天，老李要讲讲ThermoDox，先从一些陈年旧事说起，顺便聊聊我是怎么入坑小盘医药股的。

2013年Celsion公司的惨况

2013年，老李博三，科研做得一塌糊涂，一度怀疑自己可能永远拿不到博士学位。以后有机会，可以结合老李拿到博士学位的过程，聊聊新药研发学术圈的见闻。当年，老李科研做得不咋地，心情极度郁闷，网上闲逛消磨时间，在丁香园无意间看到一篇帖子《美股投资者运用医药知识做空克莱瑞恩全纪录》。这篇帖子给我打开一扇大门，结缘Celsion公司和美股医药股的投资。

这篇帖子原作者是招财小韩，丁香园上的帖子是转载的，原始出处是招财小韩在雪球上的专栏，只是现在已经被删除了，为什么删除，下文讲。

当时发生的事情，今天看也挺平常的，就是Celsion公司ThermoDox三期临床试验失败，股价暴跌。招财小韩利用医药学知识赌临床试验数据，判断对了方向。它应该是中文世界第一篇介绍赌临床试验数据的文章。

结合招财小韩的帖子，老李介绍一下Celsion公司治疗肝癌的新药ThermoDox，以及推测临床试验结果的一些思路。

介绍ThermoDox前，老李先介绍几点背景知识。

背景知识一：肝癌治疗现状

肝癌分为原发性和继发性两大类，肝癌的病因及确切分子机制尚不完全清楚。原发性肝癌最大的特点是异质性大，简单说来，不同患者，甚至同一患者不同部位的肿瘤都是不一样的。这一点给肝癌药物研发带来极大的困难。

肝癌遇到的另一个困难是诊断难度大，癌症临床试验常用的反应率（ORR）数据非常不可靠，这也造成FDA审评肝癌新药必须依赖PFS和OS。我们再看到制药公司提供的肝癌新药ORR数据，心里面一定要明确这点背景知识。

原发性肝癌患者最优先的选择是手术治疗，无法手术治疗的患者只能选择射频消融（RFA）。原发性肝癌发展到晚期，唯一有效的药物是Sorafenib，也仅仅能提供10个月左右的PFS。其他针对晚期原发性肝癌的临床试验均以失败告终。

背景知识二：射频热消融术（RFA）

老李本来想放张图片的，考虑到太血腥了，有兴趣的朋友可以自己百度查看。

射频热消融术是一种微创肿瘤原位治疗技术，借助于超声或CT等影像技术定位引导电极针直接插入肿瘤内，通过射频能量使病灶局部组织产生高温，干燥最终凝固和灭活肿瘤细胞。通俗来说，就是往肿瘤内插入一个电极，通过电极放热，将肿瘤细胞“烫死”。

RFA对比较小的肿瘤比较有效，一般是：单发肿瘤，最大直径≤5cm；或者肿瘤数目≤3个，最大直径≤3cm；对于那些大于5cm的肿瘤，射频消融联合其他抗肿瘤治疗，绝大多数患者仍然有效。

RFA遇到的主要问题是容易复发。肝癌本身就是容易复发的癌症，“烫死”肿瘤细胞，很难做到完全杀死肿瘤细胞，所以说复发率一直都比较高。目前想到的解决方法是联合其他疗法，做到尽可能杀死肿瘤细胞。这个时候Celsion公司的ThermoDox就该登场了。

ThermoDox的作用机理

ThermoDox是一种特殊的脂质体-热敏脂质体（Liposome），用来运输药物，只有温度高于39.5度才能释放药物。

ThermoDox包载的药物是阿霉素（Doxorubicin），注射到肝癌患者体内，正常情况下不会释放阿霉素，因此不会损害任何器官。射频消融术（RFA）加热肝脏肿瘤，为ThermoDox提供热源，在肿瘤细胞周围释放高浓度阿霉素，杀死肿瘤细胞。

ThermoDox作用机制简单易懂，也不涉及各种复杂的细胞通路，不是学习医药的投资者也能理解。我们逻辑推演一下，感觉很精妙，应该很靠谱。ThermoDox三期临床试验结果公布之前，全世界的投资人都看好Celsion公司，股价一年间涨了10倍。

ThermoDox一期临床试验结果

ThermoDox治疗肝癌一期临床试验纳入24名患者，包括9名原发性肝癌患者和15名其他癌症转移到肝脏的患者。这次临床试验仅提供了药代数据、安全性数据，未提供疗效数据。癌症药物一期临床试验会提供一些替代终点数据，一般来说就是ORR。ThermoDox未提供ORR数据，我们可以推测结果不会太好。

客观上讲，早期肝癌诊断标准过严，治疗肝癌药物的ORR数据普遍不好。FDA考虑到诊断标准过严对后续临床试验指导意义不大，更新了诊断标准。新的诊断标准又有过松的嫌疑，大家应该能感觉到近年来肝癌新药ORR数据普遍很好，但是依然没有成功的肝癌新药。不管新旧诊断标准，FDA都不承认ORR结果，最终新药想获得批准，都得拿PFS和OS数据说话。

ThermoDox二期临床试验

ThermoDox治疗肝癌未进行二期临床试验，FDA同意直接进入三期临床试验。当年，投资者认为这是重大利好，说明FDA相当认可ThermoDox。其实，没有任何疗效数据的情况下进入三期临床，老李认为这属于重大作死。

ThermoDox三期临床试验设计

ThermoDox三期临床试验最初计划招募600名患者，后来因统计学问题，改为701名患者。ThermoDox + RFA作为实验组，单独使用RFA作为对照组。临床试验主要终点为PFS，次要终点为OS。

纳入临床试验患者的肝肿瘤为3到7厘米，之前背景知识二介绍过，RFA最适用于肿瘤小于3厘米的肝癌患者，肿瘤体积变大，复发率开始增高。选择这样的患者进行临床试验有利于ThermoDox + RFA组，这一点倒也不可厚非。

招财小韩给出九大理由认为ThermoDox三期临床试验必然失败

ThermoDox三期临床试验的结果今天已经知道了，就是失败的。我们现在回过头分析一下大神招财小韩的思路。

先说老李的观点，招财小韩的思路是完全正确的。不过提出9大理由，个别理由显得有点牵强，至少会陷入无休止的争论，很难辩论出结果。给出真正靠谱的一到两条理由，就可以得出结论。

有兴趣的读者可以去看原文，老李这里点评一下招财小韩给出的九大理由。

理由一：跳过二期临床试验，直接进行三期临床试验。这一点没什么可说的，肯定不靠谱。

理由二和理由三：阿霉素对肝癌无效，即使使用热敏脂质体输送阿霉素，意义也不大。老李查阅文献看，阿霉素对肝癌是有效的，效果不太明显。使用阿霉素治疗肝癌，PFS有延迟的趋势，但P值无统计学意义。使用热敏脂质体输送阿霉素，是有可能有效的。

理由四：肝脏血流量非常大，不管普通阿霉素，还是阿霉素热敏脂质体，在肝脏存在时间都不会很久，很难起效。这一点同理由二和理由三类似，略有牵强。

理由五：ThermoDox +RFA治疗肝癌最终还是会复发。这一点，老李不太同意。获得FDA批准的Sorafenib治疗晚期肝癌最终也会复发，PFS大概10个月左右。我们很难找到不会复发的治疗手段，只要能有统计学意义的提高PFS和OS，FDA就会批准新药。

理由六：理由六和理由四类似，也是说肝脏血流量非常大，阿霉素在肝脏存在时间不会很久，很难起效。理由六是通过药代数据分析的，老李认为略有牵强吧。

理由七：阿霉素热敏脂质体和普通阿霉素安全数据类似，说明疗效也会类似。这一点老李不太认同，药物安全性机制比较复杂，很难说安全数据类似，疗效也会类似。

理由八：RFA和肝动脉化疗栓塞联合使用治疗肝癌，疗效优于单独使用RFA。Celsion公司认为RFA联合ThermoDox治疗肝癌，疗效也应该优于单独使用RFA。招财小韩认为这个逻辑不成立。老李认为这条理由也略有牵强。

理由九：我们看看招财小韩原文怎么说的：“3期临床本来计划600病人，2011年8月就完成了，但每次中期分析之后，公司都不停地增加病人，现已加到700，拖了整整一年。哪个公司不希望产品尽快上市呢？这一拖再拖，很可疑。而且目前所知PFS比预期的长很多，据我的经验，很可能是对照组PFS延长，而不是药物组。”

老李认为最重要的理由就是这一条，可以说一针见血，说明ThermoDox治疗肝癌的三期临床试验肯定不会成功。

题外话：招财小韩还给出一个题外话“Celsion专门为ThermoDox开博客、做视频，可见宣传力度。记得上一个为自己的核心技术做视频的是Amicus，貌似结局不佳。”对于这一点，老李认为很开脑洞，但还是有些道理的。

招财小韩的分析是不是原创

老李说过招财小韩对Celsion公司的分析，可能是中文世界第一篇讲赌临床数据的文章，当年也有人质疑这些分析有抄袭SA论坛《Celsion's HEAT Study: A Far FromCertain Outcome》的嫌疑。

有兴趣的读者可以比较下两篇文章，仔细分析下来，观点确实有类似的地方。不过，招财小韩的分析更加严谨，每一个理由都给出了参考文献，一看就是受过严谨的科研训练。SA论坛上的文章，写作比较随意，作者主观的内容比较多。

总之，招财小韩的分析部分借鉴了SA论坛上的内容，不过这无损大神的风采。

招财小韩为什么把雪球上的原贴删除

招财小韩关于Celsion公司的分析，最初是发表在雪球上的，原贴已经被作者删除了。删除的原因很简单，和雪球上的网友发生争吵。ThermoDox治疗肝癌的三期临床试验失败，Celsion公司股价瞬间暴跌90%以上，直接跌到现金价左右。Celsion公司的股票到底能不能抄底，当时发生过激烈争吵讨论。

下篇文章，老李将结合当年的讨论，以及ThermoDox这个项目最近5年的进展，聊聊生物医药公司重要临床试验失败，股价暴跌后，到底能不能抄底。

Celsion公司的中国元素

2013年1月25日，Celsion公司和浙江海正签署协议，转让ThermoDox中国地区的权益，第一笔费用500万美金，立即支付。公开的合同条款强调：无论ThermoDox三期临床试验结果如何，这500万美金都是不会退还的。1月31日，Celsion公司宣布ThermoDox治疗肝癌三期临床试验失败。Celsion公司也算完成一波神操作。