全球新药进展早知道9.28

药物研发进展

1.礼来宣布长效人胰岛素类似物甘精胰岛素注射液在中国正式获批

9月27日，礼来公司（Eli Lilly and Company）宣布优泌安（甘精胰岛素注射液）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。该药适用于需用胰岛素治疗的成人1型和2型糖尿病，青少年和年龄在6岁及以上儿童的1型糖尿病。根据礼来公司新闻稿，作为基础胰岛素的一员，甘精胰岛素注射液的获批让礼来中国进一步完善了其胰岛素类产品组合。目前，礼来胰岛素家族涵盖了速效、中效、长效及预混胰岛素全线品类。据礼来公司新闻稿介绍，本次获批的甘精胰岛素注射液是胰岛素生物类似药，其与原研甘精胰岛素具有相同的氨基酸序列和药物剂型。与传统胰岛素相比，甘精胰岛素作为长效人胰岛素类似物，比中效胰岛素等治疗药物在降低患者夜间低血糖发生率、控制空腹血糖等方面更具优势。一项在中国健康成人中的1期研究（ABEF研究）证实了该产品与甘精胰岛素原研药在药代动力学/药效动力学（PK/PD）特征方面的高度相似。此外，两项分别在中国成人1型和2型糖尿病患者中的进行的3期研究（ABES研究和ABET研究）均证实了该产品与甘精胰岛素原研药的有效性和安全性相似。上述两项3期研究均在主要终点比较中证明了在0.4%的非劣效性边界下，礼来甘精胰岛素注射液每日一次给药（QD）非劣效于原研药QD；在关键次要终点中证明了原研药非劣效于礼来甘精胰岛素。因此，该产品和原研药具有等价的有效性，可为中国1型和2型糖尿病患者提供一种每日给药一次，可良好耐受且有效的基础胰岛素选择。

2.降低疾病指标100%！反义寡核苷酸疗法达到3期临床终点，即将递交上市申请

9月27日，Ionis Pharmaceuticals宣布，反义寡核苷酸疗法olezarsen在治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者的3期临床试验中达到主要疗效终点。与安慰剂相比，6个月时olezarsen（80 mg每月一次）组甘油三酯（TG）水平统计学显著降低（p=0.0009）；12个月时甘油三酯降低持续改善。此外，与安慰剂相比，olezarsen（80 mg）组急性胰腺炎事件减少了100%（olezarsen组为0起事件，安慰剂组为11起事件），达到关键性次要终点。基于这一积极结果，该公司计划在2024年初向美国FDA递交新药申请（NDA）。FCS是一种罕见的遗传性疾病，其特征是甘油三酯水平极度升高。该病由脂蛋白脂酶（LPL）功能受损引起，由于LPL生成或功能有限，FCS患者无法分解包含甘油三酯的乳糜微粒。FCS患者除了疲劳和严重、反复发作的腹痛等其他慢性健康问题外，还有高风险患上急性胰腺炎。目前还没有美国FDA批准的FCS疗法，患者仅依靠极其严格的饮食管理来控制与FCS相关的健康风险。Olezarsen是一种在研反义寡核苷酸疗法，旨在抑制机体产生apoC-III，apoC-III是一种在肝脏中产生的调节血液中TG代谢的蛋白。美国FDA于2023年第1季度授予olezarsen治疗FCS的快速通道资格。除FCS外，Ionis正在3期临床试验中评估olezarsen用于治疗重度高甘油三酯血症（SHTG）。试验结果显示，80 mg olezarsen治疗导致apoC-III水平降低>75%。除80 mg每月一次剂量外，该研究还评估了较低的50 mg每月一次剂量。Olezarsen表现出剂量依赖性效应，两种研究剂量均显示胰腺炎显著降低。

3.银诺医药长效GLP-1受体激动剂苏帕鲁肽申报上市

9月27日，CDE官网显示，银诺医药苏帕鲁肽（Supaglutide）上市申请获药监局受理。据推测，本次申报适应症为苏帕鲁肽单药治疗在饮食和运动干预后血糖控制不佳的2型糖尿病患者以及联合治疗二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者。苏帕鲁肽是一款人源化长效GLP-1受体激动剂，正在2型糖尿病、肥胖和NASH等代谢病领域开展积极的研发布局。苏帕鲁肽能促进胰岛素的分泌，促进胰岛β细胞再生，提升胰岛β细胞质量，是具有标本兼治潜力的治疗手段。此前银诺医药已公布苏帕鲁肽单药治疗在饮食和运动干预后血糖控制不佳的2型糖尿病患者以及联合治疗二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者两项III期研究在前24周双盲治疗期达到主要疗效终点。两项研究共获得超过110个研究中心的支持，超过1100例2型糖尿病患者参与。首先，苏帕鲁肽单药治疗2型糖尿病患者的III期临床（NCT04994288）结果显示，经过24周治疗，1mg和3mg每周一次剂量组的HbA1c从基线上分别下降了1.73%和2.15%，显著优于安慰剂组（P<0.001）, 且安全性和耐受性良好，低血糖发生率低于2%。此外，在1mg剂量组中，平均HbA1c下降至＜7%的受试者占比达56%。在3mg剂量组中，平均HbA1c下降至＜7%的受试者占比达68%，显著高于安慰剂组；除血糖外，其他有效性指标在经过治疗后也呈现出良好的改善趋势，包括空腹血糖、餐后血糖、空腹体重和BMI。

4.恒瑞SGLT2抑制剂脯氨酸恒格列净片新适应症申报上市

9月27日，CDE官网显示，恒瑞医药脯氨酸恒格列净片新适应症的上市申请获得受理。根据临床试验进度，推测本次申报上市的新适应症为联合二甲双胍用于二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者的血糖控制。脯氨酸恒格列净片属于钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，促进尿糖排泄，从而降低血糖。两项Ⅲ期临床研究数据表明，恒格列净在单药治疗以及与二甲双胍联用情况下，均可显著改善血糖控制，具有减重、降压等综合获益，且在中国患者中耐受性良好。单药恒格列净治疗24周，HbA 1c 显著降低0.94%（基线8.60%，N=468）；除降糖外，可对2型糖尿病（T2DM）患者产生额外获益，减轻体重，降低血压，同时对尿白蛋白和血尿酸无不良影响等。2021年12月，脯氨酸恒格列净片首次获得NMPA批准上市，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。脯氨酸恒格列净片也是首款获批上市的国产SGLT2抑制剂。目前，恒瑞医药已在糖尿病领域做出了广泛的研发管线布局。小分子化药方面，脯氨酸恒格列净片还在进行与二甲双胍、DPP4抑制剂瑞格列汀的复方制剂开发；口服小分子GLP-1RA HRS-7535已进入II期临床。在生物制剂方面，长效胰岛素INS068（III期）、长效胰岛素/GLP-1复方制剂HR17031（II期）、GLP-1类似物诺利糖肽（II期）、GLP-1/GIP双靶点激动剂HRS9531（II期）、超速效胰岛素HR011408（I期）等多款药物均处于不同的临床试验阶段。恒瑞董事长孙飘扬表示，恒格列净是恒瑞在糖尿病领域上市的第一个1类创新药；未来，恒瑞将全面布局糖尿病产品管线。除了脯氨酸恒格列净片外，另一款糖尿病创新药磷酸瑞格列汀片也已经在申报上市阶段，恒瑞糖尿病产品管线有望在近年持续落地。

5.科笛生物外用4%米诺环素泡沫剂申报上市，治疗痤疮

9月27日，科笛生物的CU-10201（外用4%米诺环素泡沫剂）上市申请获国家药监局受理，适用于9岁及以上儿童和成人患者的非结节性中度至重度寻常痤疮炎症性病变的局部治疗。该产品已于今年7月获优先审评资格。CU-10201是全球首个亦是目前为止唯一一个获批准用于寻常痤疮治疗的外用米诺环素。公开资料显示，米诺环素是一种用于治疗细菌感染及寻常痤疮的四环素抗生素，它通过阻止胺基酸进入核糖体，从而抑制细菌肽链的形成。米诺环素对多种微生物具有广谱抗菌活性，包括痤疮棒状杆菌及皮肤感染中报告的其他病原体，如金黄色葡萄球菌、链球菌、铜绿假单胞菌及表皮葡萄球菌耐甲氧西林菌株。此外，米诺环素也具有抗炎作用，可通过释放TNFα/INF-γ帮助缓解寻常痤疮及降低促炎细胞因子的分泌以抑制细胞凋亡。目前可用的米诺环素产品主要是口服药物。与其他主要的抗痤疮抗生素及传统口服药相比，外用米诺环素泡沫剂全身药物暴露量低，副作用较少，耐药性较低且患者配合度可能较高。中国的III期临床试验数据分析结果显示，CU-10201治疗痤疮疗效显著，且安全性良好，能减少口服米诺环素的常见副作用。寻常痤疮是一种慢性炎症性皮肤病，特征为开放性或闭合性粉刺及炎性病变（如丘疹、脓疱或结节）。寻常痤疮往往会导致严重的身心疾病，如永久性疤痕、自我形象不佳、抑郁及焦虑，尤其是在青少年及年轻人中。寻常痤疮有多种病因，包括炎症及感染。毛囊及伴随的皮脂腺阻塞、痤疮角化杆菌的毛囊定植以及多种促炎细胞因子的产生，均可能导致非炎症性及炎症性病变的形成。

6.肝癌mRNA疗法OTX-2002临床结果积极

9月27日，Omega Therapeutics公布其正在进行的1/2期MYCHELANGELO I试验的初步积极结果。该试验评估其在研mRNA疗法OTX-2002在肝细胞癌（HCC）和其他带有与MYC基因相关实体瘤患者中的作用。初步分析显示，所有患者在接受OTX-2002治疗后其MYC表达显著下调。肝癌为全世界第六最常被诊断出的癌症，也在癌症相关死亡中排名第3，其中有75%的成人肝癌患者属于肝细胞癌。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）被用作肝细胞癌的全身性治疗，但患者经常因MYC致癌基因的过度表达而产生耐药。MYC是调节细胞增殖、分化和凋亡的主要转录因子，在超过50%的人类癌症和约70%的肝癌病例中发挥着重要作用。OTX-2002是一种通过脂质纳米颗粒（LNP）递送、潜在“first-in-class”的mRNA疗法，OTX-2002可以在不改变细胞内MYC基因序列的情况下来控制此基因的表达，此方式具潜力克服MYC在癌症中自调节异常的问题。OTX-2002在多项临床前研究中已证明能够在转录前控制MYC表达，包括在非人类灵长类动物中成功下调MYC。MYCHELANGELO I是一项正在进行的1/2期开放标签试验，评估OTX-2002作为单药（第1部分）以及与标准疗法联合使用的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性（第2部分）。该试验招募患有复发性或难治性HCC以及已知与MYC癌基因相关的其他实体瘤患者。在患者使用OTX-2002治疗后，观察到游离DNA中的MYC甲基化信号高度增加，显示目标基因组位点高度特异性的靶向参与以及预期的表观遗传变化。甲基化信号的增加持续存在于两周的给药间隔期间。所有8例患者中，MYC的表观遗传调节转化为快速、稳健和持久的MYC表达下调。在OTX-2002给药7天后观察到，包含两种剂量水平患者的MYC表达平均下降约为55%。

7.科望医药抗LILRB2单抗在澳大利亚完成首例患者给药

9月26日，科望医药（Elpiscience）宣布其抗LILRB2单抗药物ES009在澳大利亚开展的1期临床试验完成首例受试者给药。该项试验旨在评估该药物的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学，并初步探索其抗肿瘤活性。科望医药是一家临床阶段的生物医药公司，致力于开发新一代肿瘤免疫创新疗法。ES009是该公司开发的一款抗LILRB2单抗。其中，LILRB2（ILT4）是一种广泛表达在髓系细胞表面的抑制性受体，对肿瘤微环境中免疫抑制的形成起着关键作用。根据科望医药新闻稿介绍，ES009能够特异性地与人LILRB2一个独特表位结合，可高效阻断LILRB2与多种配体分子间的相互作用。通过阻断LILRB2介导的抑制信号，ES009可将抑炎型髓系细胞重编程为促炎表型，并重振T细胞功能。在临床前研究中，ES009在解除肿瘤微环境免疫抑制、促进抗肿瘤免疫中已显示出巨大潜力。科望医药首席科学官卢宏韬博士表示：“LILRB2是肿瘤免疫的关键免疫检查点，目前已证明它的免疫抑制作用是引起PD(L)1抑制剂耐药的机制之一。我们希望能为对PD(L)1抑制剂无反应或耐药的患者带来更有效的肿瘤免疫疗法，ES009在临床前研究中已展现出同类最佳的潜力。我们相信通过激发人体固有免疫系统来抗击癌症具有非常大的治疗潜力，并已研发出一系列高度差异化的、靶向髓系细胞免疫检查点的药物管线。我们将继续保持高效的研发势头，将更多肿瘤免疫创新疗法尽快带给全球癌症患者，满足未被满足的临床需求。”

8.天士力医药NASH新药获批临床

9月27日，天士力医药集团宣布其控股子公司天士力生物培重组人成纤维细胞生长因子21注射液（B1344注射液）用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的临床申请获药监局批准。B1344注射液是由天士力生物研究开发的用于治疗2型糖尿病（T2DM）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的创新生物药，是聚乙二醇化的重组人成纤维细胞生长因子21突变体。临床前动物药效实验结果显示，B1344可以显著降低模型动物的肝脏脂肪变性、气球样变性和肝小叶炎症程度，改善非酒精性脂肪性肝病活动度积分评分和纤维化，降低血清谷丙转氨酶及谷草转氨酶水平，提示B1344在NASH患者中具有类似的临床获益潜力。2022年1月，美国FDA批准B1344注射液用于NASH进行临床试验，现已经完成Ia期临床试验受试者入组，2022年9月，B1344获得国家药监督局批准，可开展治疗2型糖尿病的临床研究。非酒精性脂肪肝病（NAFLD）已成为我国第一大慢性肝病，NASH为非酒 NAFLD的疾病进展形式，是一种与肥胖、2型糖尿病和代谢综合征等疾病密切相关的肝脏疾病，其疾病特征为肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤、伴或不伴纤维化。NASH是肝细胞癌最常见的潜在风险因素，是肝移植以及导致肝脏相关死亡的主要原因之一。此外，NASH患者的心血管不良事件风险以及其他代谢性疾病发病率较普通人群显著增加。目前全球范围内尚无获批用于治疗NASH 适应症的药物。

行业资讯

1.荣昌生物与康方生物达成临床研究合作

9月27日，荣昌生物宣布，将携手康方生物旗下子公司康方药业，推进康方生物独立自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗注射液与荣昌生物自主开发的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）注射用维迪西妥单抗的联合疗法的开发，并启动一项针对胃癌（含胃食管结合部腺癌）的2期临床研究。注射用维迪西妥单抗是以肿瘤表面的HER2蛋白为靶点的ADC产品，能精准识别和杀伤肿瘤细胞。该药目前已有胃癌、尿路上皮癌两大适应症获批上市。卡度尼利单抗注射液是同时靶向PD-1和CTLA-4的人源化四价IgG1-ScFv对称结构的双特异性抗体，在充分发挥抑制PD-1和CTLA-4两个免疫检查点的协同抗肿瘤作用的同时，相较两个靶点的单抗联合治疗具有更好的安全性。该药已经于2022年6月在中国获批，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。根据发布于2023美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的两年随访数据，卡度尼利单抗一线治疗晚期胃/胃食管结合部腺癌，全人群（无论PD-L1表达）缓解率高，长期生存获益突出。且研究结果显示，该药有望克服当下免疫治疗在PD-L1低表达及阴性人群中疗效有限的局限性，成为晚期胃癌全人群患者更优的免疫治疗选择。据荣昌生物新闻稿介绍，多项临床前研究均已证明，ADC与免疫检查点抑制剂联用具有良好的协同增效的作用。维迪西妥单抗和卡度尼利单抗的联合用药具备科学扎实的理论基础，可能实现抗肿瘤治疗的协同增效，有望为肿瘤患者带来新一代高效安全的抗肿瘤治疗组合方案。

2.武田达成超5亿美元合作，开发反义寡核苷酸疗法

近日，AcuraStem公司宣布，已与武田（Takeda）达成一项总金额达5.8亿美元的许可协议，将共同开发和商业化该公司的PIKFYVE靶向疗法，包括用于治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）的创新反义寡核苷酸（ASO）疗法AS-202。PIKFYVE是ALS的一个新的治疗靶点，也可能被应用于治疗TDP-43蛋白病，如额颞叶痴呆（FTD）。AcuraStem聚焦于开发靶向PIKFYVE的疗法，主要是通过排出毒性蛋白聚集体和保护健康神经元功能来解决神经退化问题。AcuraStem通过在其基于患者的iNeuroRx技术平台上进行筛选，确定临床候选疗法AS-202。AS-202是一种鞘内注射的ASO疗法，可在中枢神经系统中强效抑制PIKFYVE。根据协议条款，武田将获得AcuraStem的PIKFYVE项目的全球独家许可。如果在协议期限内实现所有未来的临床、监管和商业里程碑，AcuraStem将可获得总额高达约5.8亿美元的前期和里程碑付款。AcuraStem将负责协助推进AS-202进入临床试验，武田则负责所有其他开发活动，包括临床开发、法规事务和全球商业化。AcuraStem由Sam Alworth先生、Justin Ichida博士、Paul August博士和Qing Liu博士于2016年共同创立，致力于不断改进其基于患者的iNeuroRx技术平台，发现多种神经退行性疾病的有效疗法，并将其治疗项目快速推进至患者，其中包括其现有用于治疗ALS和FTD的SYF2和UNC13A项目。

情报来源：智慧芽新药情报库

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