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和铂医药(02142.HK):HBM4003荣登ASCO,Treg清除机制获验证

06-07 12:29

近日恰逢美国临床肿瘤学会(ASCO)召开,生物医药板块在低谷中再度受到关注。在这一全球最具影响力的肿瘤专业学术会议召开期间,一些与会的生物医药公司常常由于研究成果的发布受到市场的密切关注。

参会公司向市场批露了最新的研究成果,而这些临床数据往往是最有含金量的信息。如果一家创新药企呈递出亮眼的成绩,那么市场也将重新审视这家公司的真实价值。

在今年的ASCO年会上,笔者发现中国创新药企和铂医药(02142.HK)公布了其具备Treg清除机制的新一代抗CTLA-4抗体HBM4003与抗PD-1抗体联合治疗及单药治疗的最新临床研究进展。


HBM4003成绩亮眼,临床应用潜力较大


此次2022 ASCO年会上,和铂医药展示的产品HBM4003拥有十分显著的有效性和安全性优势。对比现有的抗体疗法,第一代的CTLA-4抗体仍然存在着较为普遍的安全性问题,用药过程中往往伴随强烈的副作用,因此临床应用受到了限制。而和铂医药的HBM4003是新一代全人源单克隆重链抗CTLA-4抗体,兼具CTLA-4阻断与调节性T细胞清除的双机制,在保证有效性的基础上,还突破了安全性的顾虑。

HBM4003无论是单药治疗还是联合用药均展示了优异的安全性,发生副反应的程度较轻、频率较低,可谓是为癌症患者带来了一个更加安全有效的治疗方案。HBM4003给药后观察到肿瘤微环境中的调节T细胞(Treg)持续耗竭,展现出第一代CTLA-4抑制剂所不具备的这一特性,更是验证了和铂医药的HBM4003拥有较大的临床应用潜力。这正是HBM4003相较于其他竞品的优势,能够在提升疗效的同时极大幅度提升安全性,为打开治疗窗口和削弱联合用药毒性叠加带来新的可能,从而突破上一代同类产品的用药瓶颈。

T细胞是存在于人体免疫系统当中的重要免疫细胞,通过T细胞在肿瘤微环境内的特异性激活能够形成强大的肿瘤杀伤效果。以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂正是在这一生物学机理上进行开发。但同时,人体内还存在另一种调节性T细胞-Treg,这类细胞在平时起到抑制T细胞过度活跃造成的免疫失衡,从而维护人体免疫系统平衡。现有研究表明,很多患者体内存在肿瘤微环境内Treg比例过高现象,而正是这一现象成为了抑制T细胞杀伤肿瘤的重要原因。因此,最近十年不论是学术界还是工业界,都尝试通过剔除Treg细胞提升肿瘤免疫治疗效果取得临床上的获益。创新性设计的HBM4003通过临床试验证明了其在肿瘤微环境内实现特异性的Treg清除,为肿瘤免疫领域开辟全新的治疗策略提供可能性。根据市场公开信息,目前包括HBM4003在内的所有CTLA-4靶点产品中,仅有两款药物证明了其Treg耗竭在临床阶段取得获益,具有里程碑意义。

HBM4003在联合用药的临床I期研究当中,展现出优异的安全性和有效性。0.3mg/kg Q3W 剂量组的6名可评估患者,2名患者确认为病情部分缓解(PR)。1名已接受包括抗PD-1单抗在内的二线既往治疗的黏膜黑色素瘤患者发生PR为最佳响应,第12周患者的肿瘤缩小32.6%,在第18周肿瘤缩小37.2%。在另一名已接受包括PD-1在内的三线既往治疗的尿路上皮癌患者身上,该联合疗法更是呈现了强大的疗效。该名患者的病情得到部分缓解,并且治疗后第12周患者的肿瘤缩小达57.4%。最终,0.3mg/kg Q3W的HBM4003与PD-1联用的联合疗法由于显示出较强的抗肿瘤活性以及良好的安全性和耐受性,被选定为II期推荐剂量。

可以看到,HBM4003在和其他CTLA-4靶点产品与PD-1联用,或PD-1xCTLA-4双抗相比,突破治疗窗口,在基线水平差、肿瘤情况复杂的Ia期实验中能在极少数的病人群体中就观察到2例PR,另外有2例病人肿瘤明显缩小,证明其疗效不俗。正如公司先前所宣传,HBM4003的突破将使得该产品在联用疗法中打开治疗窗口和安全性的瓶颈,实现疗效的提升。因此,公司致力于将这一产品打造为联用疗法中的中坚产品,扩大病人的适用范围,打开更加广阔的市场前景。

HBM4003单药治疗在安全性方面的表现更是令人欣喜,所有级别最常见的治疗相关不良事件(TRAE)为皮疹,相关案例仅发生16例,占比仅26.7%。另外在0.45mg/kg Q3W 剂量组,仅4名(9.3%)患者出现3级或3级以上TRAE,其中1名患者报告4级TRAE且并无报告5级TRAE。这也意味着接受治疗期间并无任何导致死亡的严重治疗相关不良反应发生,可见HBM4003单药治疗具有良好的安全性。I期临床试验通过清晰的证据证明了HBM4003给药之后,患者的调节性T细胞仅在肿瘤微环境内实现持久的剔除。这也充分验证了HBM4003增强抗体依赖细胞毒性(ADCC),清除瘤内调节性T细胞(Treg)的作用机制的安全性,突破了第一代抗CTLA-4抗体在安全性上的难点。HBM4003单药临床1b期试验显示,在已接受过既往PD-1/PD-L1治疗的12名可评估疗效的肝细胞癌(HCC)患者中,接受HBM4003单药治疗后3名患者肿瘤明显缩小,2名患者确认为部分缓解(PR)。


技术平台优势凸显,商业价值逐步释放


和铂医药的HBM4003在2022 ASCO年会上精彩亮相,而这款药物是公司基于其专有的HCAb技术而开发出来的重组、全人源、单克隆、仅重链抗CTLA-4抗体。作为产品出色机制的技术保障,HCAb展示了强大的药物发现能力与广泛的应用前景。

由于HBM4003选用了和铂医药特有的HCAb平台开发,其独特的重链抗体结构,使得产品获得了更强的肿瘤穿透能力,避免了药物进入人体后长时间的血清暴露。同时配合增强ADCC机能,调整药物半衰期,在增强Treg清除能力的同时提供良好安全性。可以说,HCAb是HBM4003在产品设计上难以被复制的根本原因。

除了HCAb这个全人源重链抗体平台,和铂医药还搭建了业界领先的全人源抗体发现平台H2L2,以及全人源双抗免疫细胞衔接器平台HBICE®这三个技术平台构筑了和铂医药的核心技术壁垒与强大的市场竞争力。

图一:和铂医药的技术平台

资料来源:公司官网,格隆汇整理

不仅如此,和铂医药的三大技术平台具有十分可观的潜在商业价值。透过公司2021年年报可以发现,和铂医药不只通过技术授权的方式获利,还进一步地利用自身平台优势与全球领先企业和学术机构共同开发新一代创新药,且技术平台合作呈现多元化的模式。2021年,和铂医药与哈佛医学院附属医院丹娜——法伯癌症研究所合作,共同开发双抗及CAR-T创新性肿瘤免疫疗法。与百图生科建立起密切的合作,以双方AI和抗体技术平台的叠加优势开发创新抗体产品。与西奈山伊坎医学院合作开发抗体产品,且产品成功对外授权并取到了25%合作权益的价值回报。

一般来说,合作开发的模式是多方共赢的好选择,能够充分利用各方优势资源禀赋,加快创新药物的研发效率。对于和铂医药而言,其在合作中提供先进的技术平台,助力临床研发的顺利进展,公司将从中收取预付款、里程碑付款及基于销售的特许使用权费等,以较低的成本获得共同开发成果的部分权益。

在2022年4月,和铂医药宣布以最高达3.5亿美元的价格将HBICE®平台下的双特异性抗体HBM7022授权给阿斯利康,单一个临床前产品就能斩获如此金额的License-out交易在业界实属罕见,也再次验证了公司技术平台乐观的应用前景与巨大的商业潜力。

在此之后和铂医药更是乘胜追击,宣布了与LegoChem、映恩生物等多家机构的合作开发新一代ADC药物,并在合作中通过药物授权取到了预付款、里程碑付款及基于销售的特许使用权费,进一步提升品牌和市场影响力。


产品布局高度前瞻,全球创新底气十足


和铂医药在此次ASCO年会上公布令人欣喜的临床数据,不仅仅是由于其技术平台提供了强力支持,更是因为公司自始至终追求源头创新的产品布局,不断探索最前沿医药科学和技术的商业化应用,才得以突破一个个世界性的难题。

HBM4003积极的临床数据也是向全世界证明了新一代Treg清除作用机理的可行性,而且,和铂医药仅花费三年就将这款抗体从候选药物筛选阶段推进至临床阶段,使其成为历史上全球首个进入临床阶段的全人源单克隆重链抗体。

笔者还发现,不同于一些仅在国内进行创新研发的企业,和铂医药在自主技术平台开发的创新产品方面,申报的权益均是放眼于全球。而且,公司布局的创新产品还包括同样在Treg清除机制重大突破的HBM1022,以及First-in-Class的双抗HBM7008和单抗HBM1020。HBM7008这款B7H4x4-1BB双特异性抗体在澳大利亚的I期临床试验,近期也完成了首例患者给药。

在全球这个更大的市场空间里,和铂医药拥有数十款差异化创新药物的商业权利,随着临床研究试验的陆续推进,公司的发展潜力将在未来得到充分的体现。

图二:和铂医药的产品管线

资料来源:公司年报,格隆汇整理

从另一个角度来看,和铂医药如此前瞻的产品布局也是基于公司强劲的全球创新实力。目前,公司已经组建起世界一流的研发团队和优秀的管理队伍,今年4月更是吸引了Dr.Humphrey Gardner的加盟。

Dr.Gardner经验履历十分丰富,他曾任Silicon Therapeutics首席医学官、Evelo Biosciences肿瘤业务主管,并且曾在诺华、阿斯利康、渤健等国际知名药企担任重要的领导职务。此次和铂医药的智囊团中再添一员大将,将有助于公司拓宽国际化视野,对公司进行全球创新研发大有裨益。

而在学术研究领域,和铂医药也占据举足轻重的地位。前不久,公司技术平台开发出的产品还登上了免疫学顶级期刊《Science Immunology》。此外,公司屡次在美国癌症研究学会、欧洲肿瘤学会等国际性学术会议上汇报最新研究成果,获得了世界顶尖学者的认可。

如此种种,不难发现和铂医药的全球创新实力强劲、储备力量雄厚。公司瞄准的是全世界最难攻克的前沿技术领域,开发的更是造福广大患者的重磅创新药物,将推动医学进步并为世界带来福祉。


小结


整体来看,和铂医药在此次ASCO年会上公布的HBM4003临床数据令人惊艳,从这背后也可以看出公司的创新实力强劲,产品布局相当前沿。而且,公司的技术平台具有显著的优势,其市场前景十分可观。

笔者注意到,5月中旬中信建投、光大证券这两家知名券商对和铂医药进行了深入的研究,并撰写了首次覆盖的分析报告,将会消除外界对公司的认知偏差,也是向市场释放了乐观的信号。

而从资本市场的角度来看,截至2022年6月6日收盘,和铂医药的股价为3.62港元,相较于中信建投、光大证券给予的目标价约有一倍的上行空间,投资性价比凸显,值得重点关注。

图三:5月份以来券商首次覆盖报告对和铂医药的评级

资料来源:券商研报,格隆汇整理

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