赢了安慰剂，输给阳性药！辉瑞/礼来明星止痛药tanezumab临床开发再遭劫难

来源：医药魔方

4月18日，辉瑞/礼来宣布了一项比较tanezumab2.5mg，5mg与非甾体抗炎药（NSAIDs）在中重度髋部和膝盖骨关节炎患者中的16周疗效和长期安全性一线结果。

该研究代号为A4091058的III期研究采用随机、双盲、多中心、平行组设计，在美国、欧洲、亚洲和拉丁美洲招募3021例中重度骨关节炎患者，按照1:1:1分组，分别接受皮下注射tanezumab2.5mg每8周1次，tanezumab5mg每8周1次，以及口服NSAIDS（萘普生500mg，或塞来昔布100mg，或双氯芬酸钠缓释75mg）每日2次，持续给药56周。另外还有24周的随访期以评估安全性。

入组患者遭受骨关节困扰平均8年左右，基线时WOMAC疼痛评分平均值为7分，而且关节疼痛已经对他们的日常生活造成了显著影响。这些患者从乙酰氨基酚、曲马多或其他阿片药物治疗中无法获得足够的疼痛缓解，或者对这些药物不能耐受，入组前正服用稳定剂量的NSAID药物并能从NSAID药物中获得不同程度的明确治疗获益。

A4091058研究的疗效复合终点包括第16周的WOMAC疼痛量表评分、WOMAC躯体机能量表评分和患者的关节炎总体评估，安全性复合终点包括第80周（56周治疗期+24周随访期）的快速进展性骨关节炎（rapidlyprogressiveosteoarthritis，RPOA）1型，RPOA2型，软骨下不全骨折，骨坏死，病理性骨折。RPOA1型定义为关节间隙在1年时间快速缩窄2mm以上，但没有总体结构破坏。RPOA2型定义为非正常的骨质疏松或结构破坏，在常规骨关节炎进展末期也不常见。

结果显示，在疗效方面，tanezumab5mg治疗组到达了复合终点中的2个，相比NASIDs可以显著改善患者的第16周疼痛和关节机能评分，但是患者的骨关节炎总体评估较NASIDs没有明显改善。tanezumab2.5mg在第16周相比NASIDs没有明显改善疼痛、关节机能评分和骨关节炎总体评估。

安全性方面，在56周的治疗周期内，tanezumab2.5和5mg组因为不良事件中止治疗的患者比例高于NSAIDs组，但tanezumab的总体安全性与其之前在骨关节炎患者中的研究一致。第80周时，该研究共报告10例患者死亡，tanezumab治疗组9例，NSAIDs组1例，均与药物治疗无关。5例死于治疗期，5例死于随访期。

第80周时，tanezumab治疗组的安全性事件发生率比NSAIDs更高，tanezumab5mg，tanezumab2.5mg和NSAIDs组RPOA的发生率分别为6.3%，3.2%和1.2%，其中tanezumab治疗组的RPOA有81%表现为1型。tanezumab5mg组报告1例骨坏死，7例软骨下不全骨折；tanezumab2.5mg组报告6例软骨下不全骨折；NSAIDs组组报告4例软骨下不全骨折。三组均未报告病理性骨折，人工关节置换的患者比例分别为8.0%，5.3%和2.6%。该研究的详细结果将在不久后召开的科学会议上公布。

以上数据说明，在A4091058研究中，tanezumab治疗中重度骨关节炎的疗效相比NSAIDs没有优势，安全性反而更差。不过在此之前，tanezumab在2项治疗中重度骨关节炎患者的安慰剂对照III期研究中均取得了成功。

2018年7月，辉瑞/礼来宣布在一项入组698例患者的III期研究中，tanezumab到达了3项疗效终点。治疗第16周时，tanezumab2.5mg和5mg与安慰剂相比均显著改善了疼痛、躯体机能量表评分以及患者骨关节炎整体评估。同时，tanezumab显示了较好的耐受性，仅有1%的患者因为副作用终止试验。tanezumab治疗组患者发生骨关节炎快速进展的比例低于1.5%。

今年1月30日，辉瑞/礼来宣布tanezumab治疗中重度骨关节炎第2项III期研究（代号A4091057）的一线结果。该研究入组849例患者，给药24周，随访24周。数据显示：第24周时，tanezumab5mg与安慰剂相比显著改善了疼痛、躯体机能量表评分以及患者骨关节炎整体评估。tanezumab2.5mg组与安慰剂相比均显著改善了疼痛、躯体机能量表评分，但是在改善患者骨关节炎整体评估方面无显著差异。tanezumab治疗组RPOA的比例高于安慰剂（2.1%vs0%）。

辉瑞全球研发负责人及tanezumab项目负责人KenVerburg表示：我们将会综合评估近期的多项III期结果，以确定tanezumab的下一步开发计划。我们计划就tanezumab项目的整体数据与监管部门进行沟通。

tanezumab的曲折开发之路

人体出现损伤、炎症或慢性疼痛后，NGF水平会增高。Tanezumab作为一种靶向神经生长因子（NGF）的单克隆抗体，通过抑制NGF可以阻断肌肉、皮肤和器官向脊髓和大脑发出的疼痛信号。所以，Tanezumab与阿片类药物和其他止痛剂（包括NASIDs）具有不同的止痛作用机制，具有成为firstinclass止痛新药的潜力。更重要的是，截至目前的研究结果，未发现tanezumab有成瘾、滥用或依赖的风险。

Tanezumab由RinatNeurosciences开发，由Tanezmab推进临床，在2006年被辉瑞收购，也由此开启了tanezumab一段波折不平的临床开发之路。

2010年6月，辉瑞公布了tanezumab用于骨关节疼痛的III期研究结果，显示出了积极的止痛疗效。但是因为发现接受tanezumab治疗患者的骨关节炎病情恶化加重比例增高，导致需要进行关节置换手术，FDA叫停了包括tanezumab在内的NGF抑制剂的全球临床研究。

不过到了2013年，发现关节置换术和tanezumab治疗之间没有直接联系，可能是因为止痛效果太好，患者过度活动加快了关节磨损所致，FDA对NGF临床研究解禁之后，辉瑞继续投入开发。2013年，因为在临床前模型中发现tranezumab可能对外周神经有副作用，tanezumab的临床试验被再度暂停，使得辉犹豫不前。

但是美国的止痛药市场实在太诱人了，仅NGF抑制剂市场规模被预估可达到110亿美元。所以礼来也“趁火打劫”在2013年11月与辉瑞就tanezumab签订了一项18亿美元的合作协议，包括2亿美元监管里程金（临床解禁后支付）和16亿美元销售里程金，获得了该药的全球共同开发和商业化权利。

2015年，NGF的临床研究被重新解禁，辉瑞/礼来开始全力推进tanezumab在骨关节炎慢性疼痛、慢性腰背痛、癌症疼痛等中的临床开发。最近陆续公布的几项III期研究结果也让两家公司的心情再度大起大落。

骨关节炎是一种进展型疾病，美国大约有超过2700万例骨关节炎患者，大约有1100万人遭受中重度骨关节炎疼痛的困扰，所以骨关节炎疼痛的管理在美国是很大的一个临床需求，再加上阿片类、NASIDs类止痛药的滥用，理论上没有成瘾风险的tanezumab备受监管机构和业内期待。2017年6月，FDA授予tanezumab治疗骨关节炎、慢性腰背痛的快速通道资格。tanezumab之外，NGF抑制剂赛道中另一个进度较快的项目是再生元/Teva联合开发的fasinumab。