全球新药进展早知道3.4

药物研发进展

1.恒瑞 PD-L1 单抗获批，一线治疗 ES-SCLC

3 月 3 日，NMPA 发布批件，恒瑞 PD-L1 单抗阿得贝利单抗获批上市，联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（受理号：CXSS2200006）。这是国产第三款获批上市的  PD-L1 单抗。阿得贝利单抗/SHR-1316 是恒瑞自主研发的人源化抗 PD-L1 单克隆抗体，能通过特异性结合 PD-L1 分子从而阻断导致肿瘤免疫耐受的 PD-1/PD-L1 通路，重新激活免疫系统的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的。

此前恒瑞披露的多中心 3 期临床 CAPSTONE-1 研究（登记号：NCT03711305）结果表明：与安慰剂联合化疗相比，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC可以显著延长患者总生存期（OS）至 15.3 个月。目前，恒瑞已经在国内针对阿得贝利单抗启动了 19 项临床试验。除广泛期小细胞肺癌一线疗法外，另有 3 项临床试验已进入III 期阶段，适应症涉及广泛期小细胞肺癌一线疗法、局限期小细胞肺癌一线疗法以及可切除非小细胞肺癌围手术期治疗等。

2.双重机制PD-L1抗体上市申请获FDA受理

3月3日，Checkpoint Therapeutics公司宣布，FDA已经接受该公司为在研抗PD-L1抗体cosibelimab递交的生物制品许可申请（BLA），用于治疗转移性或不适于接受治愈性手术或放射治疗的局部晚期皮肤鳞状细胞癌患者。FDA预计在2024年1月3日之前做出回复。皮肤鳞状细胞癌（cSCC）是常见的皮肤癌类型。虽然大多数cSCC病例可以治愈性切除局部肿瘤，但其中相当一部分患者会进展为晚期，并最终导致死亡。此外，由于cSCC肿瘤通常发生在头颈部，并侵入血管、神经和重要器官（如眼睛或耳朵），因此cSCC还会造成严重的功能障碍和外观畸形。对于无法接受根治性手术或放射治疗的患者而言，新疗法的开发对于延长寿命、改善他们的生活质量有着重要意义。

Cosibelimab是一种完全人源化、具有高亲和力的单克隆抗体，可直接与PD-L1结合，从而阻断其与PD-1以及B7.1受体的相互作用，进而除去PD-L1对CD8阳性T细胞的抑制效果，恢复其毒杀性T细胞反应。新闻稿指出，cosibelimab与目前上市的PD-1和PD-L1抗体的潜在差异在于它具有持续的、超过99%的目标肿瘤占位率（tumor occupancy），可以重新激活抗肿瘤免疫反应，此外它还具有能够诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的功能性Fc结构域，从而在某些肿瘤类型中发挥更为强大的疗效。

3.海正生物曲妥珠单抗生物类似药获批

3月3日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，博锐生物全资子公司海正生物递交的曲妥珠单抗生物类似药HS022上市申请已获得批准。根据博锐生物早前发布的新闻稿，HS022主要用于HER2阳性的转移性乳腺癌、早期乳腺癌以及转移性胃癌的治疗。

曲妥珠单抗能够特异性地作用于人表皮生长因子受体-2（HER2）的胞外区，阻止细胞内酪氨酸激酶的活化，抑制依赖HER2的肿瘤细胞的增殖和存活。此外，它还能通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）对肿瘤细胞进行杀伤。曲妥珠单抗原研产品为罗氏（Roche）赫赛汀，此前已在中国获批用于治疗乳腺癌和胃癌。、

4.正大天晴贝伐珠单抗生物类似药获批

3月3日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，正大天晴申报的贝伐珠单抗生物类似药TQB2302的上市申请已获得批准。公开资料显示，贝伐珠单抗是一种血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂。贝伐珠单抗可以选择性结合VEGF，通过阻断VEGF与其血管内皮细胞表面上的受体结合，阻断PI3K-Akt/PKB和Ras-Raf-MEK-ERK等信号通路的传导，从而抑制血管内皮细胞的生长、增殖、迁移以及血管新生，降低血管渗透性，阻断肿瘤组织的血液供应，抑制肿瘤细胞的增殖和转移，诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到抗肿瘤的治疗效果。此次正大天晴贝伐珠单抗生物类似药在中国获批，有望为癌症患者带来更多治疗选择。

5.微芯生物西达本胺3期试验达预设指标，拟申报新适应症上市

3月1日，微芯生物发布新闻稿称，由公司自主研发的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）口服抑制剂西达本胺，在治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的3期DEB试验中完成期中分析。独立数据监查委员会（IDMC）经过评估，认为该试验达成方案预设的疗效与安全性指标，建议申办者提前递交附条件上市申请。

西达本胺（chidamide，商品名：爱谱沙/Epidaza）是微芯生物开发的一款可通过口服的HDAC抑制剂，此前已在中国获批用于治疗：1）复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者；2）联合芳香化酶抑制剂治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。在日本，西达本胺还先后获批用于治疗成人白血病（ATL）和PTCL。此外，作为HDAC亚型选择性表观遗传调控剂，西达本胺对肿瘤抑制性免疫微环境具有重新激活作用，正在中国及国际开展联合不同抗肿瘤免疫治疗的多项临床试验研究，具有广阔的潜在应用前景。

6.百济神 州泽布替尼启动原发性膜性肾病2/3期国际多中心三期临床

2023年3月2日，百济神 州在药物临床试验登记与信息公示平台网站上注册了泽布替尼治疗原发性模型肾病（pMN）的国际多中心三期临床试验。该研究以蛋白尿降低幅度（第24周）和完全缓解率（第104周）为指标，与他克莫司进行对照。原发性膜性肾病是一种常见的成人肾病综合征，临床表现为蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和水肿等，其发病机制是一种以足细胞病变为核心的肾脏特异性的自身免疫性疾病，自身抗体识别的主要是足细胞膜上的靶抗原：磷脂酶受体抗体（PLA2R）。

泽布替尼是一款由百济神 州科学家自主研发的BTK小分子抑制剂，目前正在全球进行广泛的临床试验项目，作为单药和与其他疗法进行联合用药治疗多种B细胞恶性肿瘤。由于新的BTK会在人体内不断合成，泽布替尼的设计通过优化生物利用度、半衰期和选择性，实现对BTK蛋白完全、持续的抑制。凭借与其他获批BTK抑制剂存在差异化的药代动力学，泽布替尼能在多个疾病相关组织中抑制恶性B细胞增殖。

7.FDA批准Intellia体内CRISPR疗法的IND

3月2日，Intellia Therapeutics宣布，美国FDA已经批准其在研CRISPR治疗NTLA-2002的IND申请，用于治疗遗传性血管性水肿（HAE）。NTLA-2002是一款针体内CRISPR基因编辑疗法，使用CRISPR/Cas9技术对激肽释放酶B1基因（KLKB1）进行基因组编辑，通过让KLKB1失活，降低激肽释放酶活性，以达到治愈HAE的目的。

NTLA-2002是首个被FDA批准用于人体试验的、由脂质纳米颗粒（LNP）递送的体内基因编辑疗法。NTLA-2002是Intellia的第二款CRISPR治疗候选药物，通过静脉输注的方式进行系统给药，单次给药即可编辑人体内的致病基因。Intellia的I/II期研究正在评估NTLA-2002用于I型或II型HAE成人患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。Intellia总裁兼首席执行官John Leonard博士说:“FDA接受我们的IND申请，使我们离为遗传性血管性水肿患者引入潜在的范式治疗又近了一步。”

行业资讯

1.诺和诺德出售USP1抑制剂

3月2日，Debiopharm宣布与诺和诺德达成协议，收购USP1抑制剂FT-3171的全球权益，但未披露具体交易金额。FT-3171是Forma Therapeutics开发的一种针对新型DNA损伤修复 (DDR) 通路的小分子泛素特异性蛋白酶1（USP1）抑制剂，目前处于临床前阶段。2022年9月，诺和诺德以11亿美元收购Forma Therapeutics并获得了该公司的所有在研产品。

USP1是一种定位于细胞核的参与DNA修复过程的去泛素化酶，在Fanconi贫血通路（FANCD2和FANC1）和跨损伤合成 (TLS) 通路（PCNA（增殖细胞核抗原））中起作用。它催化特定的单泛素信号去除过程，是保证基因组完整性的关键调节剂。研究显示，USP1功能障碍与癌症的发生发展密切相关。此外，USP1是BRCA1缺失突变的新型合成致死成分，具有治疗对PARP抑制剂耐药的癌症患者的潜力。

2.渤健和卫材终止MS药物合作

3月2日，Biogen和卫材宣布将于3月31日终止自2018年1月起，Biogen多发性硬化症(MS)治疗药物TECFIDERA（富马酸二甲酯）、TYSABRI（那他珠单抗，基因重组）和AVONEX（重组人干扰素β-1a）在日本的联合推广协议。多发性硬化（MS）是一种慢性、致残性的疾病，以中枢神经系统（Central nervous system，CNS）炎性脱髓鞘病变为主要特征，是非外伤致残的主要原因。MS好发于20-40岁青壮年，据统计全球约2000多万MS患者，其中女性约占2/3。

富马酸二甲酯是多发性硬化症（MS）领域的重磅产品，其结构简单，但具体的作用机制尚不十分明确。这两家公司一直在日本共同从事多发性硬化症治疗的推广活动。然而，由于产品在日本市场的渗透已经达到了一定的目标，两家公司决定终止这一联合推广协议。因此，在两家公司的过渡期后，Biogen日本公司将全面负责与该产品有关的所有业务。本协议终止后，Biogen将向卫材公司支付3100万美元。

3.宸汐健康与复星凯特合作，致力于开发CAR-T疗法

3月1日，国药控 股旗下的北京宸汐健康科技有限公司与复星凯特生物科技有限公司在上海签署战略合作协议。双方宣布达成战略合作，共同致力于为国内患者提供高质量的CAR-T治疗服务，并互为独家合作伙伴携手开拓东南亚市场，造福更多海外患者。CAR-T疗法，全称为Chimeric antigen receptor T cells（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）。

CAR是经过基因工程改造过一种蛋白质受体，可发挥“定位导航”功能，使T细胞精准识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质（抗原），通过免疫作用释放大量的多种细胞因子，高效地杀灭肿瘤细胞。CAR-T疗法被认为是细胞治疗领域最具前景的疗法之一，多应用于血液恶性肿瘤的治疗。

2021年6月， 复星凯特CAR-T细胞治疗药品奕凯达®（阿基仑赛注射液）上市，成为中国首个获批上市的CAR-T细胞治疗药品。目前，奕凯达®在中国市场的定价为120万元，尚未纳入基本医保报销范围，需要患者全额自费承担。目前，奕凯达主要用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。

情报来源：智慧芽新药情报库。