全球新药进展早知道10.13

药物研发进展

1.一线治疗NSCLC！贝达药业甲磺酸贝福替尼胶囊新适应症获批

10月12日，贝达药业发布公告，称其甲磺酸贝福替尼胶囊（赛美纳®）新适应症获药监局批准上市，用于具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。贝福替尼是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），是全新的、拥有自主知识产权的国家1类创新药。2018年12月，贝达药业与益方生物达成合作，取得该第三代EGFR-TKI项目（D0316）在合作区域（包括中国大陆、香港和台湾）的权益，并独家在约定区域内进行产品开发及商业化的权利。2023年5月，贝福替尼“适用于既往经EGFR-TKI治疗出现疾病进展，并且伴随EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗（二线治疗适应症）”已获批上市。贝福替尼III期注册临床研究（IBIO-103研究）是一项比较贝福替尼与埃克替尼用于既往未经治疗的EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC患者的多中心、开放标签、随机对照III期研究。2023年5月，III期临床研究数据在国际权威期刊《柳叶刀· 呼吸医学》杂志全文发表，贝福替尼组的由独立审查委员会评估的中位无进展生存期为22.1个月，埃克替尼组为13.8个月。研究结果表明贝福替尼在安全性上与既往报道的相关结果一致，没有发现非预期的不良事件。

2.儿童近视滴眼液NVK002 III期研究获积极结果，兆科眼科拥有中国权益

10月12日，兆科眼科合作伙伴Vyluma公司宣布，其先导化合物NVK002（0.01%低剂量阿托品）在针对儿童近视的3期CHAMP临床研究第二阶段取得积极的顶线结果。四年治疗和随访结果显示，NVK002作为治疗儿童近视的潜在治疗方案具有持续的强劲安全性和疗效，研究药物洗脱后没有反弹。这款眼药水疗法目前正在接受美国FDA的审评，预计在明年1月31日之前得到审评结果。儿童近视是一种常见的眼部疾病，近视会导致视力下降、影响生活品质，并可能在晚年导致严重的视力问题，如青光眼、视网膜脱离和近视性黄斑变性。目前，全球约有30%的人口受近视影响，到2050年，预计近视将影响至50亿人口。目前，美国还没有FDA批准的用于治疗近视的药物。NVK002（0.01%低剂量阿托品）是一款具有创新配方、试验性、低剂量兼不含防腐剂、每晚使用的阿托品滴眼液，适用于3至17岁患者。2020年10月，兆科眼科与Nevakar公司（Nevakar公司已将协议转让予其全资附属公司Vyluma公司）订立许可协议，获得NVK002在大中华区、韩国、东南亚若干国家等地的开发和商业化权利。此次获得积极结果的是一项名为CHAMP的临床研究，在研究第四年期间，两种剂量的NVK002（0.01%和0.02%剂量）均继续表现出良好的安全性和较低的治疗期出现的不良事件（TEAE）发生率（8%），并且在停止主动治疗并洗脱药物一年后没有出现有意义的反弹。在第四年，0.01%剂量的NVK002的数据显示，在关键结果测量上，包括平均等效球面度数（SER）、与基线相较的眼轴长终点均显示出，0.01%剂量的NVK002治疗效果与匹配的历史安慰剂组相比继续扩大。四年后，没有证据显示治疗出现快速耐受。

3.显著延缓肾损伤，诺和诺德司美格鲁肽肾病临床试验提前终止

近日，诺和诺德（Novo Nordisk）宣布，基于独立数据监查委员会（DMC）的建议，将提前终止司美格鲁肽用于在2型糖尿病和慢性肾病患者中延缓肾损伤的临床试验FLOW。DMC在对试验数据的中期分析时认为司美格鲁肽的效果达到预先设定的提前终止试验的疗效标准。每周一次皮下给药的司美格鲁肽（商品名Ozempic）是一种GLP-1受体激动剂，已经获批作为饮食管理和锻炼的辅助疗法，改善成年2型糖尿病患者的血糖控制，并降低伴有心血管疾病的2型糖尿病患者的主要不良心血管事件风险。FLOW临床试验是一项随机双盲，含安慰剂对照的临床试验，比较剂量为1.0 mg的注射型司美格鲁肽与安慰剂相比，作为标准治疗的辅助疗法，在2型糖尿病和慢性肾病患者中预防肾损伤的进展，以及肾和心血管死亡风险的效果。这项临床试验入组了3534名患者。主要终点为由多个部分组成的复合终点，包括：与基线相比，估计肾小球滤过率（eGFR）持续下降≥50%的出现时间；eGFR下降至<15 mL/min/1.73 m2的时间；开始慢性肾脏替代治疗（透析或肾移植）；2型糖尿病和慢性肾病患者死于肾病或死于心血管疾病。关键次要终点包括eGFR的年变化率、主要不良心血管事件（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡）和全因死亡。司美格鲁肽是诺德诺德开发的明星药物之一，今年8月，它在名为STEP HFpEF的3期临床试验中，使患有射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）肥胖成人患者的心力衰竭相关症状与身体限制大幅减少、改善运动功能，并导致更大幅度的体重下降。

4. Apnimed公司睡眠呼吸暂停疗法AD109 2b期积极数据公布，3期临床进行中

10月12日，Apnimed公司宣布在《美国呼吸与重症监护医学杂志》上发表其阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）在研疗法AD109的2b期试验MARIPOSA的完整积极数据。结果显示，AD109可能成为轻度、中度和重度OSA患者的潜在“first-in-class"口服药物，有望为这些患者改善打呼情形。目前该疗法的3期临床试验正在入组患者。医学上看，经常打呼可能代表患有一种叫做“阻塞性睡眠呼吸暂停”的疾病。这是由于患者在睡眠时上呼吸道扩张肌放松，导致呼吸道阻塞。过去40年以来，这种疾病的治疗几乎没有突破，患者需要在睡眠时佩戴一些装置来给气管“通气”，但治疗效果有限，很多患者也难以忍受佩戴带来的不适。Apnimed所开发的AD109是一种设计在睡前服用、一天一次的在研新药，可能是潜在“first-in-class”的OSA疗法。AD109是一种包含具选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂（norepinephrine reuptake inhibitor）托莫西汀（atomoxetine）与抗毒蕈碱aroxybutynin的组合配方。AD109靶向OSA关键的神经通路，活化上呼吸道扩张肌，使得患者在睡眠时仍可维持呼吸道的畅通。AD109口服疗法具潜力改善现有OSA标准疗法耐受性低、具侵入性等局限，在2022年6月时此药物获得美国FDA授予快速通道资格。MARIPOSA是一项为期1个月的随机双盲、安慰剂对照、剂量探索研究。这次所发表的数据包含211名患者的试验结果，该试验显示：在患有轻度至重度睡眠呼吸暂停的成人中，经过4周服用AD109后表现出OSA的临床和统计学显著改善。该研究达到主要终点，AD109组患者的呼吸暂停低通气指数降低。与安慰剂相比，AD109治疗患者的AHI4降低了45%。

5.潜在首款！NEJM发表BridgeBio创新疗法encaleret的2b期临床数据

近日，BridgeBio Pharma宣布，它与美国国立卫生研究院（NIH）合作在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了其在研小分子药物encaleret的2b期概念验证数据，该研究评估了口服encaleret对常染色体显性低钙血症（ADH1）患者矿物质平衡的影响。研究结果表明，encaleret可有效缓解低钙血症症状，维持该疗效长达24周。根据新闻稿，如果在日后获得批准，encaleret可能成为首款ADH1疗法。常染色体显性低钙血症是一种罕见的遗传性甲状旁腺功能减退疾病，是由于患者体内表达钙敏感受体（CaSR）的CASR基因显性突变所造成。钙敏感受体主要通过在甲状旁腺和肾脏中的活动来调节体内的细胞外钙浓度。由于变异型CaSR对细胞外钙的敏感性增加，ADH1患者会出现低血钙（低钙血症）、甲状旁腺激素水平过低和尿钙排泄过多（高钙尿症）。低钙血症可引起神经肌肉症状，包括严重的肌肉痉挛和癫痫发作，而高钙尿症可导致肾脏钙化和肾功能受损。Encaleret是一种在研口服小分子药物，可选择性地拮抗CaSR，从源头上治疗ADH1。ADH1患者目前的标准治疗包括口服钙和/或活性维生素D补充剂，这些补充剂通常用于控制与低钙血症相关的体征和症状。Encaleret已获得美国FDA授予的快速通道资格，以及美国FDA与欧盟的孤儿药资格。作为2b期研究的一部分，受试者要完成一到两次为期5天的住院剂量测定，然后进行为期24周的门诊治疗。Encaleret每天给药两次，研究人员将调整剂量以达到正常的白蛋白校正后血钙水平，受试者停止服用钙和维生素D补充剂。研究结果显示：在开始治疗的几天内，encaleret可治疗低钙血症并减少高钙尿症的发生，并在24周的门诊治疗期间维持该疗效。

6.歌礼公布FASN抑制剂治疗痤疮2期顶线结果

10月11日，歌礼宣布在德国柏林召开的欧洲皮肤病与性病学会（EADV）2023年大会上以壁报形式展示脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂ASC40治疗痤疮的2期研究顶线结果。据悉，这项2期研究的疗效和安全性评估为3期临床试验提供了支持，3期临床试验将很快启动。痤疮在青少年和年轻人中很常见，甚至可以持续到成年期。痤疮可能导致永久性疤痕，使患者感觉自我形象差，容易形成抑郁和焦虑等。口服异维A酸和抗生素是目前常见系统治疗痤疮的药物。然而，口服异维A酸有多种常见不良反应，如肝功能异常、导致抑郁等等；口服抗生素则会导致胃肠道反应、肝损伤、菌群失调等。痤疮患者需要更加有效、安全的治疗药物。ASC40是一种口服、选择性小分子FASN抑制剂，歌礼已从Sagimet Biosciences 公司获得该产品的大中华区独家授权。该产品治疗痤疮的机制是：1）通过抑制人皮脂细胞的脂肪酸从头合成（DNL），直接抑制面部皮脂生成；2）通过减少细胞因子分泌和Th17分化来抑制炎症。本次于EADV大会展示的2期试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究。已评估ASC40或安慰剂治疗12周的疗效和安全性。研究结果显示，三种剂量的ASC40与安慰剂相比均显示出良好的疗效。ASC40的疗效在50毫克剂量中达到了最大。这项研究顶线结果显示，每日口服一次ASC40、治疗12周的安全性和耐受性良好，ASC40显著改善了总皮损、炎性皮损和IGA（研究者整体评估）治疗成功率。歌礼创始人、董事会主席兼首席执行官吴劲梓博士表示，非常荣幸在EADV大会展示ASC40治疗痤疮的2期临床试验结果。

7.提升PD-L1阴性肿瘤ORR超3倍！肝癌一线组合疗法关键试验即将启动

10月12日，Tempest Therapeutics公布了其在研PPAR⍺拮抗剂TPST-1120作为一线疗法治疗无法切除或转移性肝细胞癌（HCC）的1b/2期试验积极结果。分析显示，与标准疗法相比，接受TPST-1120与标准疗法组合治疗患者的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）皆获得改善，且在PD-L1阳性和阴性肿瘤中展现一致的活性。根据此积极数据，Tempest计划启动TPST-1120的关键试验。HCC是一种侵袭性癌症，死亡率不断上升，预计到2030年将成为癌症死亡的第三大原因。每年全球有超过90万人被诊断患有HCC。东亚的发病率和死亡率最高，在欧洲部分地区和美国也在上升。十分之九的HCC病例是由慢性肝病引起的，包括慢性乙型和丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、与酒精相关的肝病（ALD）以及由这些病症引起的肝硬化。约70-80%的早期HCC患者在手术后仍会出现疾病复发。早期复发与较差的预后和较短的生存期有关。TPST-1120是一种口服、选择性PPARα小分子拮抗剂。临床前数据显示，TPST-1120可直接杀死肿瘤细胞，并靶向肿瘤微环境中的抑制性免疫通路。这两种类型中的靶向细胞皆依赖脂肪酸代谢，该代谢过程由PPARα转录因子调节。在一项针对接受过多次治疗的晚期实体瘤患者的1期临床试验中，TPST-1120单药治疗和与PD-1抑制剂nivolumab联合应用均导致肿瘤缩小及生物标志物的变化。这次所公布的试验为一项全球性、随机1b/2期试验，由罗氏（Roche）与Tempest共同合作，属于罗氏Morpheus项目的一部分，由罗氏进行临床试验运营，但Tempest仍保留TPST-1120的所有产品权利。

8.康方生物PD-1/CTLA-4双抗1b/2期研究成果发表于柳叶刀子刊

10月12日，康方生物发布新闻稿称，由北京大学肿瘤医院季加孚教授、沈琳教授和复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授团队联合完成的卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）治疗晚期实体瘤的多中心、开放标签的1b/2期临床研究成果，已于近期发表于《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）。试验中，卡度尼利单抗积极的客观缓解率、总生存期和良好的安全性，为卡度尼利单抗作为单药疗法或联合疗法的进一步探索提供证据支持。卡度尼利单抗注射液（开坦尼）是康方生物研发的创新PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗药物，在胃癌、肝癌、肺癌、宫颈癌、肾癌、食管鳞癌等多种恶性肿瘤上显示出较好的疗效和安全性。相关临床研究数据显示，卡度尼利单抗与抗PD-1单抗联合抗CTLA-4单抗的联合疗法相比，毒性显著降低，具有明显的安全性和疗效优势。该药已于2022年6月在中国获批，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。此次在柳叶刀子刊发表的COMPASSION-03（AK104-201）研究评估了卡度尼利单抗单药治疗晚期实体瘤和联合化疗治疗晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的疗效与安全性。试验结果显示，1b期剂量递增阶段未发生剂量限制性毒性，卡度尼利单抗整体安全性良好。3-4级治疗相关不良反应（TRAE）发生率为27.9%，最常见的≥3级TRAE包括贫血、食欲下降、中性粒细胞计数下降、输液相关反应等。

9.强生抗PD-1抗体组合疗法在中国获批临床

10月12日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，强生（Johnson & Johnson）1类新药cetrelimab注射液与TAR-200联用的两项临床试验申请获得默示许可，分别拟开发用于未接受过卡介苗（BCG）治疗的高危非肌层浸润性膀胱癌患者的治疗，以及用于未行全膀胱切除术的肌层浸润性膀胱尿路上皮癌患者的治疗。膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。膀胱癌按肿瘤侵犯程度可分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）、肌层浸润性膀胱癌和远处转移性膀胱癌。在初诊膀胱癌患者中，约75%处于NMIBC疾病阶段。对于高危NMIBC患者，指南推荐卡介苗膀胱灌注，但仍有约50%的患者在5年内发生肿瘤复发。因此，这个领域存在未满足的临床需求。根据强生公开资料，cetrelimab是一款抗PD-1单克隆抗体，正在开发通过静脉注射给药，作为联合治疗的一部分，用于治疗膀胱癌、黑色素瘤和多发性骨髓瘤。TAR-200是一种新型膀胱内药物输送系统，是一个长硅胶管，可在较长时间内以非常低的剂量释放化疗药物吉西他滨到膀胱中。研究发现，当cetrelimab和TAR-200这两种药物联合使用时，它们可能表现出协同作用，从而改善对膀胱内卡介苗无反应的高风险NMIBC患者的治疗结果。SunRISe-1研究主要研究者Siamak Daneshmand博士曾在强生新闻稿中表示：“作为一名临床医生，我的最终治疗目标是在这些患者中实现深度和持久的反应。令人鼓舞的是，单独使用TAR-200和单独使用cetrelimab治疗的患者病情有所改善，我们期待着报告未来评估这两种联合治疗的研究队列的结果。”

行业资讯

宜联生物与BioNTech达成战略合作和全球许可协议，开发下一代肿瘤治疗抗体偶联药物

10月12日，苏州宜联生物宣布，已与BioNTech达成战略合作和全球许可协议，BioNTech正在开创针对癌症和其他重症疾病的新疗法。双方将合作开发HER3 ADC。宜联生物将授予BioNTech其所拥有的一款ADC产品在全球范围内（不包括中国内地、香港和澳门）开发、制造和商业化的独家权利。BioNTech将向宜联生物支付7000万美元首付款，以及额外开发、监管和商业化里程碑付款，潜在总金额超过10亿美元。该协议的完成将受制于常规交易达成条件，包括根据哈特-斯科特-罗丁诺（“HSR”）反垄断改进法案的批准。HER3在多个癌种中呈现高表达状态，如非小细胞肺癌、乳腺癌等，并与肿瘤转移和疾病进展密切相关。此外，在前线药物治疗后，HER3的表达会进一步上调，是极具潜力的肿瘤治疗靶点。目前全球范围内尚未有靶向HER3的疗法上市，存在巨大的市场潜力。通过采用宜联生物的TMALIN®技术，该项目已在多种临床前肿瘤模型中展现出卓越的疗效和安全性，并且初步的临床数据进一步支持了该项目的概念验证。宜联生物成立于2020年，是一家专注于开发创新偶联药物的临床阶段生物制药公司，已开发出最新一代具有自主知识产权的Tumor Microenvironment Activable LINker-payload（TMALIN®）新型抗体偶联药平台技术，可实现高DAR值均一性稳定偶联的同时，进一步提高ADC药物的治疗窗，增强ADC药物在实体肿瘤中的治疗效果，以期为全球肿瘤患者带来更好的治疗方案。

情报来源：智慧芽新药情报库

智慧芽新药情报库包含1600万+医药专利、6200万+文献、7.1万+新药、4.4万+靶点、1.4万+适应症、36万+医药机构、87万+临床试验、17万+医药资讯。基于全球药物专利文献，挖掘新药情报，串联临床试验数据和医药资讯，实现亿级药物数据秒级更新。药物查询入口