默克JMC报道LRRK2抑制剂用于帕金森治疗

1668年，清康熙刚亲政不久，两年后智擒鳌拜。1668年，弗雷德里奇·杰考伯·默克（1621-1678）收购位于达姆施塔特的天使药房，开启企业发展之路，天使药房也成为之后默克公司的起源，跨越5个世纪，默克最终成长为MNC制药巨头。2022年默克总营收584.7亿美元，相当于20个恒瑞医药。

默克公司于本月20号在JMC期刊上线了一篇Article，报道了LRRK2抑制剂MK1468的发现过程。如下图1所示，早在2017年默克便报道了这类茚唑系列的抑制剂，历时6年多，默克公司的研发人员不断优化、完善，陆续发现了化合物25和24后，于近期报道了临床候选分子MK-1468。这类抑制剂主要用于治疗帕金森病。

 图1  默克公司开发的LRRK2抑制剂

帕金森病(PD)是一种慢性进行性神经退行性疾病，在美国影响约100万人，全球影响超过600万人，预计2040年超过1000万人。特征是黑质中多巴胺神经元的逐渐丧失和富含α-突触核蛋白的蛋白沉积(称为路易小体)的积累。常见症状包括静息性震颤、运动缓慢、肌肉僵硬和姿势不稳定。目前批准的PD疗法包括左旋多巴、多巴胺和单胺氧化酶抑制剂。

这些治疗方法经常伴有不良反应（AE），例如恶心、冲动/强迫行为和幻觉。并且，这些治疗方案不影响疾病进展。具有临床意义的新型药物仍存在未满足的需求。

 图2  帕金森病患病人数预测

患上帕金森综合征的不乏名人

1983年，51岁的著名数学家陈景润被诊断患有帕金森病。当时他手抖得很厉害，已经不能在草稿纸上演算他为之痴狂了一生的数学公式，随着疾病的进展，他开始走路困难，眼睛不易睁开，手脚都在发抖，生活已经不能自理。1993年10月开始，陈景润就住进了中关村医院接受治疗。帕金森病被认为是医学上的“哥德巴赫猜想”，北京各大医院的医生尽了最大的努力替陈景润治病，但他的病情还是开始恶化。1996 年3月19日下午1点10分，陈景润溘然长逝。本来他是中国数学界最有希望攀登哥德巴赫猜想顶峰的，而帕金森病带来的一系列影响，最终还是让他止步了。

 图3  陈景润在演算数学公式中

凯瑟琳·赫本是美国著名电影女演员。被认为是美国电影与戏剧界的标志性人物、好莱坞的传奇：共获得过4次奥斯卡最佳女主角奖；12次奥斯卡奖提名——很长一段时间内亦是最多提名记录的保持者。美国电影学会将赫本评为美国影视史上最伟大的女演员。凯瑟琳·赫本之后因为罹患帕金森病，已不再到好莱坞公众场合露面。2003年美国当地时间6月29日下午2点50分，好莱坞资深女星凯瑟琳·赫本在自己家中去世，享年96岁。

MK1468的发现

富亮氨酸重复激酶2 (LRRK2)的错义突变是常染色体显性PD的最常见原因，约占全球特发性PD病例的1-3%和家族性PD病例的5-6%。在特发性PD患者死后脑组织中观察到黑质多巴胺神经元的激酶活性增加。这些数据也支持了抑制LRRK2激酶活性可以使特发性和/或LRRK2 PD患者受益的假设。

 图4  MK1468的结构

MK1468是一类氨基异喹啉(IQ)衍生的LRRK2抑制剂，在默克公司此前开发的LRRK2抑制剂的基础上，降低亲脂性和碱性使得hERG离子通道抑制的减弱，同时保持有利的中枢神经系统外排转运体特征。进一步的基于结构和性质的优化发现了MK1468。预期人体剂量为48mg BID，其临床前安全性为GLP毒理学研究提供了支持。

与化合物24（见图1）相比，MK-1468多了哌嗪氮，通过加入哌嗪氮观察到的pKa降低有助于P-gp外排的轻微改善和BCRP活性的维持。MK1468的大鼠和犬PK数据较好，生物利用度分别达到了56%和100%。这些数据显示EDE剂量令人鼓舞(BID 15-20mg，异速测量- IVIVE)，并促使进一步研究。

化合物MK-1468对267种蛋白激酶的激酶活性进行了抑制测试，包括LRRK2 (G2019S)和野生型LRRK2，在这些蛋白激酶中，表现出近乎同等的活性。MK1468对265种脱靶激酶具有100倍的选择性。此外，它对筛选的117种功能、酶和放射配体结合试验具有1000倍的选择性(Cerep, Panlabs)。这些数据表明MK-1468是默克研究过的最具选择性的i型(atp竞争性)LRRK2抑制剂之一。

默克同时推进了MK-1468的临床前候选研究，包括确定的PK、PK/PD和体内安全性研究。虽然在大鼠和犬中生物利用度较高，但在恒河猴中观察到相对较短的MRT (3.6 h)和较低的F %(9%)。默克认为该化合物在恒河猴体内的低生物利用度可归因于相对较低的热力学溶解度和较高的首过萃取率。使用IVIVE和三种异速测量相结合的方法，预计人体剂量为18 mg BID，人体有效半衰期为9.3 h。

然后，进行了大鼠体内PK/PD实验，以评估该化合物抑制大鼠脑中LRRK2丝氨酸935 (pSer935)磷酸化的能力。MK-1468分别以1、3、10、30和100 mg/ kg (PO)的剂量给药于8 ~ 10周龄的雄性大鼠，2小时后采集组织进行药代动力学(血浆、脑脊液和脑)和药效学(纹状体)分析。MK-1468显示出大鼠纹状体中pSer935的剂量依赖性降低(体内大鼠脑未结合IC50 = 33 nM)，与大鼠体外PBMC未结合效力(IC50 = 25 nM)一致，Kpu,u = 0.3。认识到临床中潜在的生物分布梯度，默克提高3倍剂量。这导致修正后的剂量估计为48mg BID(假设Kpu,u = 0.3)，暴露目标如下:AUCtau = 3.0 μM•h (AUC0−24h = 6.0 μM•h)， Cmax = 0.75 μM, Cmin = 0.13 μM。这些估算将在临床前候选研究中产生额外的Kpu,u数据后进一步完善。

MK-1468也在评估一系列体外和体内遗传毒性研究，探索性CV研究以及在大鼠和恒河猴中进行的短时间剂量限制性毒性(DLT)研究。这些数据支持MK-1468在GLP毒理学研究中的进展，其结果将在适当的时候报告。

智慧芽新药情报库中的靶点LRRK2 

据智慧芽新药情报库统计，截止2023年10月25日，全球共有36个LRRK2药物，来自38个机构，覆盖14个适应症，开展18个临床试验。研发进度靠前的Top 10药物如下：

总结 

当前PD的治疗以对症治疗为主，面对不同的治疗靶点需要具体分析。

当以LRRK2为靶点治疗PD时，主要措施是抑制LRRK2激酶活性或减少LRRK2的表达。然而，PD的多种致病因素往往相互作用、相互联系而共同致病，使相关研究的难度增大。因此，针对PD作用机制和治疗的研究不能仅着眼于单个靶点。

PD治疗药物的研发需要更多地关注于多途径、多靶点的研究，如筛选既可抑制氧化应激、也能保护线粒体功能的化合物等。因此，探明PD 的发病机制，研究如何阻止黑质DA能神经元变性，对于PD 治疗研究的进一步推进有重要意义。

在各大国内biotech疯狂强调历时18个月、12月甚至8个月，合成100个分子、70个分子甚至20个分子便得到一款临床候选药物时。默克公司却历时6年多才完成一个PCC分子的优化。药物化学本就是经验学科，要想获得BIC分子，大量的合成必不可少。

默克公司创始人乔治W默克先生有句名言，“我们应当永远铭记：药物是为人类而生产，不是为了追求利润而制造的。只要我们坚守这一信念，利润必将随之而来。”也许就是这种简单而朴素的价值观才造就了跨越5个世纪的制药公司成为恒久的传奇。

参考资料：

1.Solomon D. Kattar et.al;Discovery of MK-1468: A Potent, Kinome-Selective, Brain-Penetrant Amidoisoquinoline LRRK2 Inhibitor for the Potential Treatment of Parkinson’s Disease，https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01486.

2.Keylor, M. H.et.al; Structure-Guided Discovery of Aminoquinazolines as Brain-Penetrant and Selective LRRK2 Inhibitors. J. Med. Chem. 2022, 65, 838−856.

3.柴智等，帕金森病发病机制研究进展；解放军医学杂志2023年8月28日 第48卷 第8期.

4.李杰，世界帕金森病日:揭开“沉默杀手”的面纱；健康生活. 2015(04).

5.智慧芽新药情报库/专利数据库.