FDA用时6年加入，NMPA需要多久？它是出海“加速器”还是产业整合“清道夫”？

国际化，不仅是药企生存的必答题，也是中国药监体系建设的必经之路。

撰文| Kathy

编辑| Suzy

生产与质量负责人罚款数十万乃至百万元、停产停业整顿、药企负责人被永久禁业……4月以来，云南、贵州等多地药监部门发布公告，多家药企因违反GMP规范而被通报、处罚。

药品安全关乎生命健康安全，近年来我国的GMP标准的制度修订、质量控制、现场管理、标准操作程序执行以及与国际接轨等方面都取得了显著进展。本土药企获得海外监管机构GMP认证的喜讯也频频传回国内，如博安生物、联邦制药等在今年初取得巴西药监局的GMP证书，扬子江旗下海瑞药业在2023年获得澳大利亚TGA GMP认证等等。

越来越多的本土药企的GMP管理水平已经步入了与国际标准全面接轨的阶段，尤其是当生产车间具备了生产符合美国、新西兰、意大利、法国、日本、新加坡等PIC/S成员国要求产品的条件时，将对开发国际市场起到积极的助推作用。

其实，走向国际化的不仅是药企，在成为ICH成员后，中国药监体系的国际化脚步继续前行。自2021年9月正式申请启动PIC/S预加入程序，至2023年9月，国家药监局（NMPA）已经通过了历时两年的预申请评估，并在2023年11月官宣已正式申请成为PIC/S成员。

加入PIC/S，有助于加强各国监管机构间的合作和实现GMP检查互信，在我国药品监管体系走向国际化的同时，也将进一步助力中国药企的国际化进程，打破出海路上的瓶颈。但成为PIC/S成员机构并非易事，在GMP标准、检查流程优化、检查员能力提升、检查机构质量体系建设等方面，都面临着改变。

今年是NMPA申请加入PIC/S的第一年，未来的6年时间里，NMPA究竟能否顺利通过评估和访问，2024年是重要的开局之年。

为什么要加入PIC/S

在2017年加入ICH后，NMPA如今正在申请的PIC/S，是何许“人”也？

PIC/S的历史可以追溯到1970年。经过数十年的发展演变，如今的PIC/S由各国GMP检查机构组成，通过制订国际通行的药品GMP指南，协调统一各国的药品GMP检查标准，从而促进各国药品监管机构之间的合作互信。

对于所有PIC/S成员来说，要采用与PIC/S等同的GMP检查体系，同时成员的检查体系要以PIC/S联合评价项目为基础进行再评价，不断完善和提高GMP检查体系，保持高水平的GMP标准。

截至目前，PIC/S共有58个正式成员机构，既包括欧盟、美国FDA这样监管能力强的大机构，也包括像立陶宛、马来西亚等小国家的监管机构。

中国申请加入PIC/S的道路，可以追溯至2012年12月。

当时的食药监局联合国家发改委、工信部和卫生部发布了《关于加快实施新修订药品生产质量管理规范促进医药产业升级有关问题的通知》，其中就提到了对通过PIC/S成员单位药品

GMP认证检查企业的信任和“优待”，如通过给这类企业优先安排检查等措施，鼓励其全部生产线一次性通过认证等。

2017年加入ICH后，NMPA便开始正式准备申请加入PIC/S。从2018年9月开始和PIC/S总部进行了7轮谈判，参与PIC/S的相关活动，参考和借鉴相关质量管理规范，终于在2021年取得了初步认可。在经历了两年的预申请阶段后，国家药监局终于在2023年年末开启了正式申请。

但正式申请这一关键阶段的考验依然巨大，想要通过审查并不容易。正式申请阶段最长有6年的时限，PIC/S中间允许暂停6个月。从已经加入PIC/S的成员国所耗费的申请时长来看，实际操作中大约需要3～6年，比如美国FDA于2005年正式提交加入申请，历经了6年两次评估和访问，最终在2011年才得以加入PIC/S。

门槛极高的PIC/S，为何各国监管机构还如此锲而不舍？都说无利不起早，加入PIC/S，对医药行业能带来哪些好处？

从过往经验来看，加入PIC/S，能够有助于全行业药企的生产和质量管理水平提升。一个国家或地区加入PIC/S，对于该地区药监部门所管理的医药产业来说，在预申请和正式申请期内，本国的药监部门都会对制药行业进行大规模整改，以提升国内GMP的管理水平，达

到PIC/S GMP国际标准。曾有数据显示，日本在2014年7月加入PIC/S后，其官方检查标准开始与国际标准接轨，日本的C、D级制药企业由2014-2015年的50%降至2016年的32%，并且该数字还在逐年降低。

对于中国生物医药行业来说，加入PIC/S的益处主要有四个维度：

首先是向国际化组织学习更具有可执行性的法规指南和经验；其次是互认性的检查报告，将大大简化产品上市流程，节省企业成本，加速产品出口，同时降低监管压力；第三是能够提升整个中国医药企业的生产和质量管理水平；最后，对中国整体药监队伍素质，尤其是现场核查的监管人员素质的提升非常重要。

简单来说，加入PIC/S，借鉴国际管理经验，有助于完善我国药品GMP标准，改进我国GMP检查体系，推动药品检查员队伍建设，加强国际检查交流合作，促进我国药品监管事业高质量发展。

或成为出海敲门砖

对于加入PIC/S，一个产业的基本共识是：通过PIC/S的检查，能成为国内药企出海的加分项。

一位正在开拓东南亚市场的药企海外业务负责人直言，海外不同国家的监管、准入、销售乃至医疗环境都有各自的差异化要求，尤其是在注册审批阶段，不同国家的监管要求、注册流程、法规文件都不同。如果中国加入PIC/S，基于PIC/S成员国之间可以实现多边GMP互认的原则，能够成为中国药品检查与国际接轨的重要路径及实现国际间互认的重要基础。

过去十年，中国制药工业国际化已经不仅仅局限于原料药出口领域，而开始涉及新药、制剂、资本等各个方面，特别是最近五年，随着中国创新药企的涌现，药品国际化的需求持续上升。

国产药出海的征途，也是中国制药产业创新升级的缩影。中国加入ICH后，给新药出海申报提供了巨大便利，同时也加速境外新药入华速度，促使产业在一个全球化的环境下公平竞争，越来越多的中国药企在自身能力提升后开始瞄准国际市场。2019年，中国海外开展临床试验的数量和国际多中心试验选取的国家数量都达到了历史之最，企业走出去参与全球竞争的意愿越来越强。

中国加入ICH给本土的创新药企出海提供了巨大便利，来自中国的创新药与创新药企已经站在了全球舞台。但不能忽视的一个问题是，中国药品出口依然面临巨大的瓶颈—国际认证结果互认。由于中国的GMP未得到国际认可，在出口前不仅需要按照国际标准重新设计改造GMP厂房车间，历经的检查程序也相当繁琐。

对于计划或正在布局将药品出口到海外的中国药企，NMPA加入PIC/S是长久以来的企盼。“虽然PIC/S并非贸易协议，但成为PIC/S的一员会有助于药品跨境贸易。一些非PIC/S成员的监管机构也会认可PIC/S成员国的GMP证书。”一位长期从事中欧跨境贸易的药品注册与准入负责人告诉E药经理人，“来自PIC/S成员国的药品生产企业，即使目的地国家不是PIC/S成员，在进行注册与准入时，也会无形之中增添‘信任’。”而PIC/S成员之间，被认同为签署互认协议（MRA）的基本标准，对成员国企业生产的药品纳入采购范围。

虽然加入PIC/S也并不意味着之后就可以直接和其他国家进行GMP互认，不过该工作肯定会为更为深入的互认打下基础。虽然国家药监局尚处在申请加入PIC/S的进程中，但近年来，已有不少国内药企依照PIC/S GMP标准建设生产线，并获得海外监管机构的认可。如人福药业、红日药业、前沿生物、罗欣药业在内的多家国内药企，都曾发布公告表示，公司生产基地的生产和质量管理体系符合PIC/S GMP标准，有助于推进产品在海外PIC/S成员国的药品注册上市。

加入PIC/S，药企怎么做

申请加入PIC/S的一项重要基础，即为国内药品检查标准能够与PIC/S标准等同，因此需要对我国药品GMP的技术标准与PIC/S的检查标准之间开展差距分析，继而推动我国药品GMP标准的修订和完善工作。

显然，未来六年的审查之路，势必会给中国的GMP体系与监管带来翻天覆地的变化。

目前PIC/S GMP的最新版本是2023年8月25日修订的PE009-17，PIC/S GMP更新频率保持在每一到两年更新一个版本。目前，PIC/S GMP包括Ⅰ、Ⅱ部和20个附录。Ⅰ部是一般医用品GMP；Ⅱ部是原料药GMP；附录则是针对某些特定领域的生产活动、特定的制造工艺，如生物制品、质量风险管理等。

在结构和内容上，PIC/S GMPⅠ部与中国GMP正文较为接近，PIC/S GMP Ⅰ部只对整个药品生产质量管理过程作了一般性规定，对于一些特定领域的生产活动、特定的制造工艺，由单独的指南作为附录做出详细指导。

面对PIC/S，最为业界所关心的问题之一便是，中国的GMP会朝着哪个方向发展。虽然这会是一个耗费数年、消耗大量人力、物力、财力的工作，但重塑GMP体系，对于完善药监体系的管理与提升整个制药产业生产与质控体系建设都十分重要。

目前中国的GMP标准尚未被国际认可，虽然较药审改革前已经取得了长足进步，但依然存在质量层次不齐的情况。从目前我国GMP正文及附录与PIC/S正文及附录来看，仍然存在明显差异，如PIC/S在附录中还有关于兽用非免疫药品生产、兽用免疫药品生产的管理条例，以及液体制剂、乳剂、软膏剂的生产，压力定量计量吸入气雾剂的生产，在药品生产中电离辐射的作用等附录内容。

对于中国生物制药企业来说，加强自身GMP合规是头等大事。PIC/S以GMP检查为基础，加强GMP合规和实施至关重要。制药企业必须确保药品的生产、加工、储存、销售等各个环节都符合GMP要求，包括建立完善的GMP管理体系，制定相应的规章制度和操作规程，加强生产设备的维护和更新，以及加强员工培训和考核等方面的工作。

除了关注GMP的合规性问题，PIC/S组织的目标之一还包括提高药品质量和安全性。因此，加强对药品质量和安全性的把控，建立完善的药品质量保证体系和安全监测机制，对药品的生产、加工、储存、销售等各个环节进行严格的质量控制和安全管理也将是重点任务。

在生产和供应链管理方面，需要优化生产流程和管理模式，提高生产效率和质量水平以符合PIC/S的要求。加入PIC/S既是对中国药监体系与国际接轨的挑战，也是中国生物制药公司们走向国际化的挑战与机遇。加强GMP合规和实施、提高药品质量和安全性、加强生产和供应链管理、提高创新研发与国际化经营能力，进而实现自身竞争力和国际化水平的提升。