手握免疫炎症“王牌”，赛诺菲在下一盘免疫大棋

免疫炎症为基础，迈向更大创新布局

上个月，赛诺菲宣布开启“全力致胜”战略新篇章，意在持续增加研发投资，并计划分拆消费者健康（CHC）业务，以聚焦管理重点和资源分配来满足制药业务的需求，进而支持其在免疫等领域创新产品管线的成功研发和上市。

近些年医药行业巨头们的“瘦身”屡见不鲜，在一个个拆分动作的背后是寻求以更加灵活、高效的姿态实现业务聚焦。赛诺菲集团首席执行官韩保罗（Paul Hudson）表示：“赛诺菲的全力制胜战略取得了巨大成就，我们不断将突破性创新药物引入市场，更建立起行业领先的免疫领域研发管线，夯实我们在免疫以及疫苗领域的领导地位。”

据悉，到2030年赛诺菲期望在免疫以及疫苗领域的销售金额超过220亿欧元与100亿欧元。

据三季度财报，目前在赛诺菲研发管线上，大部分拥有潜在同类首个或潜在同类最佳机会。旗下开发的免疫领域产品管线和神经炎症领域产品管线目前有多款处于中后期开发阶段，每款的峰值销售潜力至少为20亿至50亿欧元。

公开资料显示，目前赛诺菲在免疫领域的管线布局主要有三类，分别是：哮喘和特应性皮炎等系统性疾病通路；类风湿性关节炎等外周炎性疾病以及1型糖尿病和癌症的自身免疫挑战；再配合赛诺菲在疫苗领域的优势，它们构筑起了公司面向未来，以免疫为重要组成部分的创新支柱。

据券商中信建投发布的报告[1]显示：从2009年至2019年，免疫疾病药物在Top100中占比由8%提升至27%，Top100中免疫疾病药物销售额总和从90.09亿美元增加到894.85亿美元。面对广阔的市场前景同样也是竞争激烈的市场环境，赛诺菲将如何下好这盘免疫大棋，成为“免疫巨头”？

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2型炎症，赛诺菲免疫炎症“王牌”的主心骨

就在上周，赛诺菲旗下度普利尤单抗注射液哮喘适应症在中国获批，用于12岁及以上青少年和成人哮喘患者的维持治疗*。从目前度普利尤单抗中国适应症获批情况来看，已经覆盖从6个月及以上婴幼儿到成人全人群的中重度特应性皮炎、成人中重度结节性痒疹、12岁及以上青少年和成人哮喘三大共6个适应症，做到跨越特应性皮炎不同年龄阶段，跨越皮肤科不同病种，更横跨呼吸和皮肤科疾病治疗领域。能够达成这一成绩，其背后2型炎症的独特机制功不可没，是支撑度普利尤单抗不断横向跨越的主心骨。

如何理解2型炎症？2型炎症存在于多种慢性炎症性疾病中，它能驱动很多疾病的病理生理和临床表现。全球首部《2型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识》曾总结了一些常见疾病与2 型炎症相关的证据，并将包括特应性皮炎、慢性自发性荨麻疹、结节性痒疹、慢性鼻窦炎伴或不伴鼻息肉、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性粒细胞性食管炎和食物过敏等13 种疾病定义为2型炎症性疾病。

2型炎症领域的深入研究摆脱了单一疾病领域的视角，而是挖掘出更深层、系统性的疾病机制，为看似毫不相干的疾病找到了共同的“源头”。IL-4/IL-13是2型炎症反应的关键和核心致病因子，通过精准靶向IL-4和IL-13的信号传导，可以阻断炎症和致病过程，从根源上抑制炎症反应。在2型炎症信号通路的研究方向之下，度普利尤单抗是全球首个且唯一一个已上市的针对IL-4Rα的全人单克隆抗体，具有科学创新价值。

目前在中国市场，特应性皮炎是度普利尤单抗覆盖的首要疾病领域。特应性皮炎被称作皮肤科的“1号疾病”，其患者基数庞大，拥有巨大的未被满足的需求。其紧迫性还在于特应性皮炎是2型炎症作用机制下系列疾病的“起点”。早期罹患特应性皮炎，未来合并过敏性鼻炎、哮喘等其他2型炎症共病风险也会更高[2]。对于这类慢性、复发性疾病，“早干预、长控制”成为规范化治疗的必经之路。

放眼全球特应性皮炎市场，世界卫生组织提供的数据表明[3]，全世界至少有2.3亿人患有特应性皮炎；在许多国家，终生患病风险超过15%。根据 Arizton 的最新研究报告[4]，到 2027 年，特应性皮炎治疗市场预计将达到 113.4 亿美元。2型炎症涉及的“第一站”疾病领域已经展现出持续、广阔的市场需求。

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进军呼吸领域，如何再创巅峰？

在医药界，有个心照不宣的共识，即“得适应症者得天下”，公司业绩表现往往与适应症大小呈现正相关。类比常年问鼎“药王”宝座的修美乐（也是一种单克隆抗体），它便是因为其广泛且巨大的8个适应症而稳坐宝座；日前“K药”战胜修美乐成为“新药王”，也是得益于拿下了几项大适应症。

如何定义“大适应症”？人群广泛且存在巨大的未被满足的需求是前提条件。回过头来看赛诺菲以度普利尤单抗在哮喘领域打响的第一枪，可以看出其从皮肤科“大适应症”进军呼吸领域“大适应症”的战略意图。

哮喘是常见的、危害较大的呼吸系统疾病。数据显示，我国20岁及以上人群哮喘患病率为4.2%，总数达4570万，且患病率逐年上升[5]。同时55-70%哮喘患者处于控制不佳状态[6]。研究显示，约90%中-高剂量ICS治疗方案控制不佳的哮喘由2型炎症驱动[7]。基于度普利尤单抗精准作用于驱动2型炎症关键和核心细胞因子IL-4和IL-13的信号传导的这一机制，1 1月中旬再获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于12岁及以上青少年和成人哮喘患者的维持治疗。这是度普利尤单抗四年内在华获批的第六个适应症，也是其在呼吸领域首个获批的适应症。

值得关注的是，度普利尤单抗在慢性呼吸系统疾病还有一个“大适应症”的潜力正在被挖掘，即慢阻肺病。慢阻肺病位列疾病死因排序第3位和疾病负担第3位[8][9]。我国20岁及以上成人慢阻肺患病率为 8.6%，40岁以上人群患病率高达13.7%，我国慢阻肺病患者数接近1亿[10]。

由于环境恶化、吸烟率上升及人口老龄化等原因，慢性呼吸系统疾病在全球也同样呈上升趋势。世界卫生组织曾在2018年发布一项统计[11]，全球每年有300多万人死于慢性呼吸系统疾病，因此这类疾病已经成为重大的公共卫生问题。如此大的发病人群也对应着庞大的用药市场需求。据Precedence research报告[12]显示，2021年全球哮喘和慢阻肺病市场规模约353亿美元，2022-2030年的复合年增长率为5.4%。

无论在中国还是在全球市场，哮喘、慢阻肺病等呼吸病领域的治疗潜力再次验证了2型炎症独特机制以及对免疫领域系统型疾病探索的科学价值，也给了度普利尤单抗更大的想象空间，使其有望成为具有更高成长性、更长产品生命周期的“现金奶牛”。

03

更大的免疫布局，更多元的增长驱动

随着度普利尤单抗在呼吸道等疾病领域的大举进攻，以该产品为代表的2型炎症系统性疾病无疑成为了赛诺菲重要的增长驱动。当我们抛开度普利尤单抗的光芒，也不难发现赛诺菲放眼更大免疫领域、挖掘更多元创新增长的线索。

在2型炎症基础上，赛诺菲正在积极布局“超越2型炎症”的研发管线。其中，Amlitelimab近期取得进展。在欧洲皮肤病与性病学会年会上发布的2b期STREAM-AD研究数据显示，Amlitelimab有望成为特应性皮炎治疗领域的潜在同类最佳药物[13]，并且赛诺菲也在探索其在呼吸领域的可能性。

在应对自免挑战方面，Teplizumab-mzwv（替利珠单抗（拟））去年被FDA获批，是全球首个且唯一一个延缓1型糖尿病发病的创新药，并在今年10月刚刚获评《时代》杂志2023年度最佳发明。

在免疫预防这一优势领域，赛诺菲也喜讯频传，今年7月美国FDA批准了来自赛诺菲的全球首个且唯一针对所有婴儿人群呼吸道合胞病毒感染相关疾病的长效预防手段——尼塞韦单抗（nirsevimab）[14]的上市许可申请，并将其纳入了疾控中心疫苗管理，这也使尼塞韦单抗成为了美国首个纳入疾控中心疫苗管理的长效单克隆抗体。今年5月，该产品已被中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）纳入优先审评程序，进入审批快车道。坐拥尼塞韦单抗以及儿童和老年人群体的两款呼吸道合胞病毒在研管线，赛诺菲已是呼吸道合胞病毒这一价值百亿美元新赛道中的重量级玩家。

值得一提的是，赛诺菲正致力于打造更聚焦于“同类首创”和“同类最优”的免疫预防研发管线组合，并计划在2025年前推动至少10款创新产品进入临床试验，其中有6款会来自mRNA技术平台[15]。此外，赛诺菲预计在2025年之前至少会有至少5款具有同类首创或同类最佳潜质的免疫预防产品进入三期临床[16]。近期，赛诺菲还就潜在的同类首创（First-in-class）在研肠外致病性大肠杆菌（ExPEC）疫苗项目与强生达成了开发和商业化协议。

在刚刚结束的第六届进博会上，赛诺菲重点展示了六大变革性创新成果，其中不乏度普利尤单抗、替利珠单抗（拟）、尼塞韦单抗等免疫领域的佼佼者。赛诺菲大中华区总裁施旺表示：“创新是赛诺菲持续发展的驱动力，更是服务中国市场广大患者群体的立身之本。目前中国作为参与全球同步研发的必要选项，实现了参加90%以上的全球研发项目，使得我们可以加速研发成果落地，更快地把全球创新药品和疫苗引入中国市场，真正为中国患者焕发生命光彩。”

赛诺菲创新布局在中国市场也陆续迎来收获期。今年，赛诺菲已实现10个创新药物及疫苗和新适应症在中国获批。而这个数字有望进一步增加，11月22日国家药品监督管理局药品药审中心（CDE）官网显示，赛诺菲靶向补体C1s蛋白的单克隆抗体SAR445088（BIVV020）注射液正式纳入突破性治疗品种名单，用于治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）。随着更多元创新产品纳入突破性治疗，将进一步加速中国获批的脚步。

这些成果背后，是赛诺菲对中国市场的日益重视。施旺补充道，“中国市场所蕴含的创新活力将为全球医药研发带来全新面貌，中国也将成为全球创新引擎之一。目前在赛诺菲的创新版图中，免疫领域的巨大未被满足需求无疑是我们聚焦的重心之一。今年内赛诺菲已在华获批十个创新药及疫苗新产品和适应症，表明我们正以前所未有的发展速度推进创新产品上市，满足中国人民的健康需求。未来我们将持续以创新加速度链接中国和世界，开拓更多核心疾病领域的科学奇迹。”

[1]中信建投《免疫疾病用药深度：大鹏一日同风起 抟摇直上九万里》

* 可用于12岁及以上青少年和成人哮喘患者的维持治疗，包括经中-高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）联合其他哮喘控制药物治疗后仍控制不佳的伴有2型炎症（以嗜酸性粒细胞增加和/或呼出气一氧化氮升高为特征）的哮喘患者，以及口服糖皮质激素依赖性的哮喘患者。

[2]Bieber T, et al. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(4S):S58-S64

[3]2.Seth D, Cheldize K, Brown D, Freeman EF. Curr Dermatol Rep. 2017;6(3):204-10.

[4]https://www.arizton.com/customize-report/3556

[5]Huang K, Yang T, Xu J, et al. Prevalence, risk factors, and management of asthma in China: a national cross-sectional study[J]. Lancet, 2019, 394(10196): 407-418.

[6]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南（2020年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2020, 43(12): 1023-1048. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200618-00721.

[7]Canonica, et al. Clin Mol Allergy. (2021),19:5. https://doi.org/10.1186/s12948-021-00146-96 Lisa A. B,et al.Long-Term Efficacy of Dupilumab for up to 5 Years in an Open-Label Extension Study of Adults With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis. 2023 EADV. ID: P0477.

[8]Wang C, Xu J, Yang L, et al. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH]study): a national cross-sectional study[J]. Lancet,2018,391(10131):1706-1717.DOI:10.1016/S0140-6736(18)30841-9.

[9]Zhou M, Wang H, Zeng X, etal. Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces,1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017[J]. Lancet,2019,394(10204):1145-1158. DOI:10.1016/S0140-6736(19)30427-1.

[10]Wang C, Xu J, Yang L, et al. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study. Lancet. 2018 Apr 9. pii: S0140-6736(18)30841-9. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30841-9.

[11]https://www.who.int/westernpacific/health-topics/chronic-respiratory-diseases

[12]https://www.precedenceresearch.com/asthma-and-copd-drugs-market

[13]Press Release: Late-breaking amlitelimab Phase 2b data presented at EADV show potential best-in-class profile in atopic dermatitis. https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2023/2023-10-13-14-00-00-2760021

[14]Nirsevimab由赛诺菲（Sanofi）和阿斯利康（AstraZeneca）联合开发

[15]Harnessing the potential of mRNA to overcome major healthcare challenges (sanofi.com)

[16]Présentation PowerPoint (sanofi.com)