小核酸!能否成为下一个“大药”诞生地?

小核酸药物的应用想象空间正在逐渐打开,不仅限于罕见病。

小核酸药物的应用想象空间正在逐渐打开,不仅限于罕见病。

今年以来,小核酸药物领域频现大额交易出海,且目标也由罕见病转向常见病、慢性病:先是瑞博生物与勃林格殷格翰达成20亿美元合作,共同开发NASH/MASH小核酸疗法,接着诺华斥资42亿美元引进舶望制药多款心血管siRNA药物。

两笔重磅交易,不仅凸显了小核酸药物的巨大商业价值,更透露出其应用范围的扩展趋势。

小核酸药物赛道,会是下一个“大药”诞生地吗?

 

01

小核酸药物“三剑客”;

圣诺、瑞博、舶望

 

纵观国内小核酸行业,圣诺医药、瑞博生物、舶望制药,可谓是小核酸药物领域的“三剑客”。

2021年底,圣诺医药头顶“RNAi疗法第一股”光环登陆港交所,如今已布局超过10款在研管线,覆盖肿瘤学、医学美容、抗病毒和肝脏代谢疾病,其中已有4款药物进入临床阶段:进度最快的是STP705,针对鳞状细胞原位癌和基底细胞癌适应症已处于III期临床;STP707针对多发性实体瘤适应症已处于I期临床。

不过,尽管圣诺医药管线想象空间巨大,但仍难逃如今资本寒冬的持续影响,并且由于尚未有产品贡献收入,加上持续“烧钱”,其业绩亏损长期持续,2023年底现金及现金等价物仅剩2388万美元。

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圣诺医药的研发管线

资料来源:公司官网、招商证券

 

至于三剑客中的后两者,瑞博生物、舶望制药尽管尚未挂牌上市,却也是小核酸药物领域的明星企业。

专注于开发RNAi药物的瑞博生物成立于2007年,可支持小核酸药物从早期研发到产业化的全生命周期,目前已完成了7轮融资,融资总额超过13亿元,投资方不乏高瓴创投、华润集团、中金资本等知名企业。

凭借自研和外部引进,瑞博生物布局了超过20款在研管线,覆盖心血管、代谢、肝病、罕见病和眼科等多个疾病领域,其中有8个品种已进入临床阶段,包括治疗2型糖尿病的RBD4988、治疗血栓性疾病的RBD4059、治疗高脂血症的RBD7022和RBD5044、治疗乙肝的RBD1016和RBD1073、治疗青光眼的RBD1007。

其中,RBD7022的中国大陆及港澳权益已于2023年12月授权给齐鲁制药,交易总额超过7亿元;瑞博开发的2款治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)的RBD1073、RBD5083,目前均处于临床前阶段。

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瑞博生物的研发管线

图片来源:公司官网

 

与诺华达成巨额交易的舶望制药成立仅有3年时间,公司三位联合创始人均在RNAi疗法的先驱企业Arrowhead工作过,目前已完成了3轮融资,融资总额超过7亿元。

舶望制药布局了近30款在研管线和广泛的适应症,包括心血管疾病、罕见病、神经系统疾病、病毒性肝炎、代谢疾病等,其中不乏针对肥胖、NASH/MASH、阿尔茨海默病等有望诞生“大药”的领域。

NASH和阿尔茨海默病都是医药界有名的“研发黑洞”,但也正因为市场壁垒高、患者人数庞大,市场潜力巨大。据统计,全球有超过4亿人患有NASH。弗若斯特沙利文预计,到2030年全球NASH药物市场规模将增至322亿美元。

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舶望制药研发管线

数据来源:舶望制药官网

 

“三剑客”外,国内还有不少上市药企进军小核酸药物赛道,包括腾盛博药、悦康药业、恒瑞医药、君实生物、石药集团等。

腾盛博药从Vir公司引进的siRNA疗法VIR-2218(Elebsiran),正在开展治疗慢性乙肝的Ⅱ期临床;恒瑞医药HRS-5635针对慢性乙肝已处于Ⅰ期临床;悦康药业CT102治疗原发性肝癌已处于Ⅱ期临床;君实生物自研了靶向ANGPTL3的JS401,正在开展Ⅰ期临床,进度处国内第一、全球前三。

 

02

从罕见病到常见病,

小赛道也能“王”

 

小核酸药物是不同于小分子化药、抗体药的第三类药物,包括siRNA、ASO、miRNA、saRNA、核酸适配体等药物类型。

小核酸药物具备多种优势,可以用“短小精悍”概括:“短小”体现在设计开发简单、生产相对快速、研发周期短且成功率高,“精悍”体现在作用靶点丰富、靶向特异性强、给药频次低且药物作用长效。

由此,小核酸药物深受资本和市场的青睐。据国金证券研报披露,2022年与小核酸药物相关的投融资事件数量共有33起,投融资金额近60亿美元;2021年起,小核酸药物全球试验数目飞速增加,2022年突破200个。

近几年,小核酸药物迎来了商业化收获期。根据星耀研究院的统计,目前全球已有19款小核酸药物获批上市,包括9款ASO、6款siRNA药物和1款RNA适配体药物(剔除3款已退市产品),治疗领域主要集中在罕见病,全球总销售额从2016年的0.1亿美元增长至2023年的43.2亿美元

整体来看,全球小核酸药物的市场格局呈现出“三足鼎立”之势,由Sarepta、Ionis和Alnylam瓜分天下,前两者占据ASO药物市场,后者近乎垄断siRNA市场。

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2023年全球小核酸药物销售额(亿美元)

图片来源:星耀研究院整理

 

相较ADC药物百亿级的市场空间,当前小核酸药物的体量还不算大,但也诞生了这一领域的“药王”。

ASO核酸药物先驱Ionis和Biogen合作研发的Spinrazanusinersen,诺西那生钠),是一种反义寡核苷酸(ASO),于2016年12月获FDA批准用于治疗罕见的遗传性疾病脊髓性肌萎缩症(SMA),包括儿童和成人患者。

2022年、2023年,Spinraza全球销售额分别达到17.94亿美元、17.41亿美元,自上市至今累计销售额已超过百亿美元。2023年,Sarepta的ASO药物Eteplirsen(exondys 51)、Alnylam的siRNA药物Amvuttra,销售额均超过5亿美元。

随着小核酸药物的应用范围从罕见病拓展至常见病,市场的天花板被捅破了。据东北证券研报披露,全球小核酸药物临床管线的适应症主要集中在肿瘤、遗传病、感觉器官疾病、心血管、消化道和代谢疾病,市场空间被大幅打开。

Evaluate Pharma和BCG大胆预计2024年全球小核酸市场规模将达到86亿美元。要知道,2023年全球ADC药物的市场规模才刚刚突破百亿美元大关。

 

03

海外制药巨头的“算盘”

 

正是由于小核酸药物能拓展至市场空间更广阔的常见病领域,吸引了全球制药巨头纷纷布局,不乏诺华、诺和诺德、GSK和罗氏等。

除核药外,小核酸药物也是诺华近年来重点布局的方向。

例如,诺华的潜在重磅药物Inclisiran(Leqvio),正是其豪掷近百亿美元收购The Medicines Company获得;去年7月,诺华还通过收购DTx Pharma囊括了治疗腓骨肌萎缩症的潜在FIC疗法DTx-1252。

Inclisiran是靶向PCSK9的siRNA基因疗法,具备半年给药一次的显著优势,于2020年在欧盟获批用于治疗成人原发性高胆固醇血症(杂合子家族性和非家族性)或混合型血脂异常,2022年销售额为1.12亿美元。诺华表示,Inclisiran与心衰药物Entresto的放量速度基本一致,后者年销售额超过40亿美元。

诺华重金押注Inclisiran的“算盘”,在于心血管板块的重磅药物Entresto将在2026年面临专利悬崖,亟需新产品填补业绩。

诺和诺德在2021年11月斥资33亿美元收购了RNA干扰疗法开发公司Dicerna,通过与后者合作探索30多个肝细胞靶标,以求扩大其在慢性肝病、糖尿病、肥胖、心血管和NASH/MASH等慢性病的管线。

双方合作仅2年时间,诺和诺德就诞生了首款RNAi疗法Rivfloza(Nedosiran),2023年10月获FDA批准用于治疗影响肾脏功能的罕见遗传疾病——原发性高草酸尿症。

另一边,GSK也频繁布局RNA药物板块:早在2019年就获得Ionis授权bepirovirsen,后2021年11月斥资超10亿美元引进了ArrowheadMASH RNAi疗法ARO-HSD,并于去10月以总额10亿美元接手强生的在研乙肝新药JNJ-3989(ARO-HBV)。

罗氏同样看好小核酸药物领域,其中最受关注的是去年7月以28亿美元从Alnylam手里收购的针对血管紧张素原(AGT)的高血压药物Zilebesiran。该药Ⅱ期试验积极结果,或将成为全球首款超长效降压药(半年一针)。Alnylam预计Zilebesiran的销售峰值潜力可能远超过40亿美金。

国内也有不少药企布局了AGT RNAi药物,包括瑞博生物RBD-9079、圣诺医药STP-136G和信达生物SGB-3908等。

从今年一季度业绩表现看,全球小核酸药物的“江湖”仍由Sarepta、Ionis和Alnylam三分天下。

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2024年Q1全球小核酸药物营收(亿美元)

图片来源:细胞基因治疗前沿公众号

 

2024年一季度,Ionis和Biogen合作研发的Spinraza实现营收3.41亿美元,仍占据榜首;Alnylam的Amvuttra以同比增速91%实现收入1.95亿美元,位列第二;表现最为亮眼的是诺华的降脂疗法Leqvio,继续放量,实现销售额1.51亿美元,同比大幅增长139%。

 

04

尾声

 

全球制药巨头的争抢入局,让小核酸药物领域快速崛起,起风之势愈发明显。

国内除了圣诺、瑞博、舶望这“三剑客”外,“一哥”恒瑞、君实和信达等药企也积极进军小核酸药物市场,推动其快速发展。

从小核酸药物的应用范围从罕见病向常见病拓展的趋势来看,市场天花板被不断捅破,商业价值也日益凸显。尤其在降脂、降压等领域展现出的显著长效优势,未来将有望诞生更多的“大药”。

 

 

 

参考资料:

1.各家公司的财报、公告、官微

2.《20240408-生物医药行业创新药系列报告(五):进击的小核酸,从罕见病到慢病,从肝内靶向到肝外靶向》,招商证券研报

3.《2023全球小核酸药物销售TOP10榜单出炉,总额达43.2亿美元!》,星耀研究院,2024-03-12

4.《2024年最强RNAi产品:Q1大卖24亿元!》,细胞基因治疗前沿,2024-05-25

5.平安证券研报

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