2023年诺贝尔生理学或医学奖揭晓！两位mRNA技术开创者获奖-格隆汇

北京时间10月2日下午，2023年诺贝尔生理学或医学奖揭晓！

瑞典卡罗林斯卡医学院诺贝尔奖委员会宣布，卡塔琳·考里科（Katalin Karikó） 和 德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）荣膺2023年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现，这些发现使得针对COVID-19的有效mRNA疫苗得以开发，他们将共享1100万瑞典克朗奖金（约合732万元人民币）。

诺贝尔官方新闻稿表示，这两位诺贝尔奖获得者的发现对于在2020年初开始的新冠肺炎大流行期间开发有效的mRNA疫苗至关重要。通过他们的突破性发现，从根本上改变了人们对信使核糖核酸如何与免疫系统相互作用的理解，获奖者为疫苗开发的空前速度做出了贡献。

诺奖官网对Katalin Karikó 和 Drew Weissman 的研究成果介绍如下：

疫情爆发前的疫苗

疫苗接种会刺激针对特定病原体的免疫反应的形成。这使得身体在以后接触疾病时能够抢占先机。基于灭活或弱化病毒的疫苗早已问世，例如针对脊髓灰质炎、麻疹和黄热病的疫苗。1951 年，Max Theiler 因研制出黄热病疫苗而获得诺贝尔生理学或医学奖。

由于近几十年来分子生物学的进步，基于单个病毒成分而不是整个病毒的疫苗已经被开发出来。部分病毒遗传密码通常编码病毒表面的蛋白质，用于制造刺激病毒阻断抗体形成的蛋白质。例如针对乙型肝炎病毒和人乳头瘤病毒的疫苗。或者，部分病毒遗传密码可以转移到无害的携带病毒中，即“载体”。该方法用于抗埃博拉病毒的疫苗。当注射载体疫苗时，选定的病毒蛋白会在我们的细胞中产生，刺激针对目标病毒的免疫反应。

生产基于病毒、蛋白质和载体的疫苗需要大规模细胞培养。这种资源密集型过程限制了快速生产疫苗以应对疫情和大流行的可能性。因此，研究人员长期以来一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术，但这被证明具有挑战性。

mRNA 疫苗：一个有前景的想法

在我们的细胞中，DNA 中编码的遗传信息被转录成信使 RNA (mRNA)，mRNA 是蛋白质产生的模板。20 世纪 80 年代提出了一种了无需细胞培养即可产生 mRNA 的有效方法，即体外转录。这决定性的一步加速了分子生物学在多个领域应用的发展。将 mRNA 技术用于疫苗和治疗目的的想法也开始兴起，但前路上仍有障碍。

体外转录的 mRNA 不稳定且难以传递，需要开发复杂的载体脂质系统来封装 mRNA。此外，体外产生的 mRNA 会引起炎症反应。因此，开发用于临床的 mRNA 技术的热情最初非常有限。

这些障碍并没有让匈牙利生物化学家 Katalin Karikó 灰心，她致力于开发利用 mRNA 疗法。20 世纪 90 年代初，她在宾夕法尼亚大学担任助理教授，尽管在很难说服研究资助者她的项目具有重大意义，但她始终坚持自己的理想，即实现 mRNA 疗法。

Karikó 在大学里的一位新同事是免疫学家 Drew Weissman。他对树突状细胞感兴趣，而树突状细胞在免疫监视和激活疫苗诱导的免疫反应中具有重要功能。在新想法的推动下，两人很快开始了合作，重点研究不同 RNA 类型如何与免疫系统相互作用。

突破

Karikó 和 Weissman 注意到，树突细胞会把于体外环境转录的 mRNA 识别为外源物质，进而导致树突细胞的激活和炎症信号因子的释放。他们惊讶于为何体外环境转录的 mRNA 会被树突细胞识别，而哺乳动物细胞转录的 mRNA 则并不会引发同样的反应。Karikó 和 Weissman 意识到，树突细胞一定是靠某些重要特征区分了不同类型的 mRNA。

RNA 由四种缩写为 A、U、C、G 的碱基所构成，相应地，遗传密码的载体 DNA 由四种缩写为 A、T、C、G 的碱基所构成。Karikó 和 Weissman 知道，哺乳动物细胞中的 RNA 核苷酸碱基常存在化学修饰，而体外环境转录的 mRNA 并非如此。他们还惊诧于体外环境转录的 mRNA 中碱基修饰的缺失可以解释非预期炎症反应的发生。

为了研究这一点，他们合成了多种不同的 mRNA，每种都在碱基上有独特的修饰，并将这些 mRNA 输送至树突细胞中。研究结果令人震惊：当 mRNA 中引入碱基修饰时，炎症反应几乎消失。这改变了我们对细胞识别和响应不同种类的 mRNA 的典型认知。

Karikó 和 Weissman 很快意识到他们的发现将会对 mRNA 疗法产生重大影响，他们这一具重大意义的研究成果于 2005 年，也就是新冠病毒流行的 15 年前发表。

在 2008 年和 2010 年发布的后续研究中，Karikó 和 Weissman 阐明了相比未修饰的 mRNA，碱基修饰后的 mRNA 可以显著增加蛋白合成。这一效应可归结于调节蛋白质合成的酶的激活减少。通过这些发现，即碱基修饰可以同时降低炎症反应和增加蛋白质合成，Karikó 和 Weissman 根除了 mRNA 临床应用中的关键障碍。

mRNA 疫苗发挥了其潜力

人们对 mRNA 技术的兴趣开始升温，2010 年，多家公司开始致力于开发该方法。研发针对寨卡病毒和中东呼吸综合征冠状病毒的疫苗；后者与SARS-CoV-2密切相关。COVID-19 大流行爆发后，两种编码 SARS-CoV-2 表面蛋白的碱基修饰 mRNA 疫苗以创纪录的速度开发出来。据报道，保护效果约为 95%，这两种疫苗早在 2020 年 12 月就获得了批准。

mRNA 疫苗的开发具有令人印象深刻的灵活性和速度，为使用新平台开发针对其他传染病的疫苗铺平了道路。未来，该技术还可用于输送治疗性蛋白质并治疗某些癌症类型。

基于不同方法的其他几种针对 SARS-CoV-2 的疫苗也迅速推出，全球总共已接种超过 130 亿剂 COVID-19 疫苗。这些疫苗挽救了数百万人的生命，并预防了更多人的严重疾病，使社会得以开放并恢复正常状态。今年的诺贝尔奖获得者通过对 mRNA 碱基修饰重要性的基本发现，在我们这个时代最大的健康危机之一期间为这一变革性发展做出了重要贡献。