ADC火爆背后的商业化挑战，CRDMO如何快速推进商业化生产？

ADC市场持续演绎火热，伴随而来的是，商业化生产成为行业一大新课题。

ADC的火爆有目共睹，但行业发展迅速的背面，一大问题也横亘在了众人面前：ADC商业化生产之难。

“ADC生产厂房需特别设计，普通单抗的厂房无法生产ADC药物。”众所周知，ADC药物具有高毒性、高活性的特点，这对厂房设计提出了较高的要求。因此，产能也成为了制约ADC商业化生产的一大瓶颈。

相较于自建厂房，为了更高效推进在研管线进展，不少Biotech更青睐于选择一家靠谱的CRDMO公司合作。“单靠我们自己去生产，猴年马月才能做完。”一位专注于ADC药物研发的Biotech创始人直接吐露了其中的难处。

“一定要找一个有稳定质量体系、FDA论证过的，且一站式端到端服务的合作伙伴。”上述创始人直言，“但这样的CRDMO公司其实很少。”

基于ADC商业化生产难题，作为国内为数不多提供ADC等生物偶联药物端到端CRDMO服务的领先公司之一，药明合联基地扩建更多了几分应时。近日，药明合联宣布位于无锡市的新商业化厂房（XBCM2和XDP2）成功启动GMP生产，将实现产能翻番。

在需求激增的全球生物偶联药行业，药明合联此番扩建将如何快速推进ADC商业化生产？随着入局者甚众，ADC在研发、商业化生产、出海等还面临哪些挑战呢？

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ADC火爆背后的商业化挑战

近年来，全球范围内ADC交易频次不断攀升，尤其来自中国的License-out项目逐年增多。根据德邦证券统计，2021年-2023年5月，国产ADC出海交易金额已经超过200亿美元。

不过，ADC药物虽然市场前景广阔，但和其他药物相比，ADC从发现、开发到商业化生产均具有较高的技术壁垒，其中贯穿不少关键技术难点和挑战。

从技术层面来说，由于ADC药物结构的独特性，从靶点、抗体、连接子、毒素、偶联方式五大方面来看，每一部分的技术壁垒都很高。一方面选对工艺开发路线很关键， ADC的CMC策略和工艺要求很高，比单抗和小分子难得多，比如说开发过程中的纯度还是稳定性，都会给ADC成药性带来挑战；另一方面，针对技术难点和CMC挑战，选对合作伙伴在不少投身ADC研发的Biotech来说至关重要，能够帮助创新药企缩短研发周期、降低成本、提升效率和成功率。

在国内ADC药物研发进展较快的映恩生物创始人兼CEO朱忠远看来，CMC环节是ADC出海的一大挑战。“大药厂在CMC方面非常专业，如果不行的话可能会一票否决，交易无法达成；FDA同样如此，三期临床试验时还会看PPQ（工艺性能确认）。”

这仅是挑战的一个侧面。对于目前入局者甚“众”的ADC赛道，兼具投资人视角的朱忠远更清楚时间窗口的重要性。在他看来，分析一个产品的价值，有时晚一年，甚至半年所产生的价值差是巨大的。期间，不少同赛道的选手可能已经获批，这意味着企业需要付出更多的成本。

回到ADC商业化层面，同样挑战颇多。在资本环境较好时，不少Biotech建立了商业化团队。而今，情况发生逆转，裁员不在少数。

因此，朱忠远坚持Biotech要做自己擅长的事情，合作在当下或事半功倍。对于Biotech什么时机适合自行商业化？在他看来，要等到商业化产品形成一定规模，可以支撑商业化团队时或是最佳时机。“当有两、三个产品时，通过合作有了一定收入后，再进行尝试。我不建议biotech刚开始就自己盖大楼、建厂、买设备。”

以ADC商业化生产举例，朱忠远提到“药明合联是由最好的专业团队来做，有上千人的团队在背后做服务，支持了我们的发展速度。

其中，尤其是ADC药物从DNA至IND阶段耗时较长，成为行业面临的一大难题。公开数据显示，在非“端到端”的模式下，ADC药物DNA至IND阶段通常需24-30个月。而今，端到端一站式服务能力的CRDMO企业已成为ADC药企的主要选择，这极大提高了效率。

“现在我们可以赋能ADC药物在15个月内完成从DNA到IND，相比业界传统开发时间几乎缩短了一半，这已经是全球最快的速度之一。”药明合联CEO李锦才介绍，在供应链高度集中到无锡基地后，时间表有可能再进一步加快。“当然还需要一些时间去验证效果，因为现在刚刚开始投产。”

凭借技术平台上工具箱不仅“大而全”，而且时刻保持迭代，这也成为药明合联一大差异化优势，其打造起的具有全球领先优势的生物偶联药端到端一体化技术平台，从研发到GMP生产的一体化商业服务平台，能够从ADC药物研发的起点，到ADC药物的开发周期，系统性、个性化地帮助合作对象。

由此，药明合联此次投产的一站式厂房备受业界关注。

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新商业化厂房有何不同？

面对ADC商业化生产问题，在一线支持开发了大量的ADC药物后，李锦才也早早就意识到了该行业痛点。作为CRDMO服务公司，积累了大量的项目经验，可以非常清晰地从服务的项目数和项目阶段看到合作对象的需求，以及整个行业的发展趋势。

时间回到两年前，在预见了ADC的生产服务需求后，他便将扩产纳入计划之中，并以最快的速度开始设计新厂房并投产。

根据公开数据显示，在全球范围内，全球ADC CDMO市场规模从2018年到2022年已翻了3倍，从5亿美元增长到15亿美元，复合年增长率为34.5%。“2022年至2030年的复合年增长率为28.4%，产能是远远不够的。”

随着此次无锡基地新厂房投产，药明合联在国内进一步提升上海、无锡、常州三个运营基地的整合式端到端的服务能力，为ADC等生物偶联药物的发现、开发和生产提供一站式服务。

药明合联三大基地有何不同呢？据了解，上海基地偏研发，专注于偶联药物发现、早期研究、工艺开发、非GMP的中试生产；常州基地主要是小分子毒素，连接子的研发和生产；无锡基地是抗体中间体到偶联原液和制剂的一体化产业链。

而此次新厂房有何不同和优化？李锦才介绍，此次投产的新厂更多是偏向支持临床后期和商业化的生产，不管是抗体中间体、偶联原液还是制剂的生产规模都比之前更大。此外，提升了产能的同时，能够确保合作对象的项目不需要排队，临床和商业化供应获得保障。

值得一提的是，此次投产的新厂房是药明合联首次推出从单抗中间体到偶联原液和制剂的一体化、双功能，这将极大地简化ADC药物整体的生产流程，提升生产效率。这在行业里被认为是一个创新之举并可能会成为未来趋势之一。

从“量”来看，这也将一定程度缓解ADC商业化生产紧俏的产能问题。此次投产的无锡基地新GMP生产设施占地面积近7000平方米，包括生物偶联药物抗体中间体和原液双功能生产线XBCM2和生物偶联制剂生产线XDP2，以及产品检测和商业包装线。

此外，新厂房采用先进的自动化系统和生产设备，为ADC及更广泛的生物偶联药提供在临床和商业化阶段的全方位一站式GMP生产。双功能XBCM2生产线提供从抗体中间体到生物偶联药原液的端到端生产，包括每批200升至2000升上游细胞培养和下游蛋白纯化的抗体中间体生产服务，并拥有两条独立的生物偶联原液产线，生产规模最高可达2000升。

实际上，药明合联有序扩产步骤早有清晰规划。一路以来，药明合联根据“三步走”的战略规划增加产能。目前，药明合联“三步走”战略规划增加产能计划已经到了第二步。

具体看来，第一步即把ADC整个供应链集中在200公里范围内，为合作对象提供一站式服务，包括研究、开发和GMP生产，以提升研发和生产效率。

“所以我们目前的基地主要集中在上海、无锡、常州，以实现高效的团队协作。”李锦才介绍，这与ADC特性不无相关，ADC药物由抗体、有效载荷、连接子三部分组成，需要不同跨学科的团队紧密配合才能够实现高效的研发生产流程。

而此番无锡基地则是药明合联“三步走”的第二步。“我们在无锡基地把ADC供应链再更一步高度集中，以更快的速度、更高的质量，让跨团队的协作更加方便。”

接下来，则进入到第三步——布局出海，在新加坡建设临床后期和商业化生产基地以进一步提升产能，加速全球布局。

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“一站式厂房”如何破局？

“我们不单单在前端帮助合作对象以最快的速度推进到临床阶段，而且还较大地压缩最终商业化生产阶段的周期。”目前，药明合联已成功赋能多个ADC药物在15个月以内完成从DNA到IND ，相比传统开发时间几乎缩短了一半。

此前，有行业人士向E药经理人透露，往往要花一年半的时间才能做完一整批ADC药物的生产，背后原因在于每个环节交给了不同公司进行操作。如细胞培养在一个地方做，有效载荷、毒素在第二个地方做，偶联原液可能在第三个地方做，制剂在第四个地方做，再加上这四部分可能分别交由不同公司完成，涉及产品的放行，需要再核查产品质量是否符合。

在李锦才看来，这样的做法导致ADC药物整个生产周期较长，尤其是产品上市后，研发企业难以快速响应市场需求，为产品供应带来较大挑战。

这仅是一方面。由于多家公司生产同一个药的不同组分，亦可能出现参差不齐的情况，为产品质量带来不少挑战。中间任何一个环节如果出现了问题，都会影响产品质量。

当然，背后也反映了一大问题——“一站式厂房”的稀缺。实际上，生产一个ADC药物相当于要做多个组成部分的生产，包括抗体、连接子、有效载荷，以及偶联后的原液和制剂。“这些生产都集中在一个地方的话，能够减少产品生产的周期，帮助合作对象把项目快速推进到临床和商业化阶段。”李锦才表示。

不单如此，除了节省从DNA到IND的时间外，一站式厂房另一大优势是减少生产周期。

为什么药明合联可以做到？李锦才介绍，缩短时间最重要的原因是药明合联整合了所有研发和生产ADC的能力。针对ADC不同组分的能力，都汇集到了一个平台上，大量的工作均平行推进。在药明合联内部，通行做法是，等一个项目进来后，几乎是三、四个团队同时进行，借此才能够以最快的速度把项目往前推进。

“如果分别找不同的CRDMO公司，技术、工艺、生产、质量体系的衔接和管理、不同阶段产品的放行，会增加海量的时间成本。”李锦才解释，这也是药明合联之所以要做一个整合式端到端的平台来服务ADC行业的原因。“因为它太复杂了，我们必须要专注和协同，才能够把速度做到极致。”

凭借高效的执行力，速度，也成为药明合联的代名词之一。截至2023年6月底，药明合联已赋能超过300家全球合作伙伴，帮助药企最大程度地推进研发进程，降低成本，规避风险，在管线布局中实现创新和稳健的平衡，打造差异化的临床价值。

目前，药明合联平台上承载的综合服务项目达110个，其中包括47个IND获批的项目和16个处于II/III期临床试验的项目。

“这个行业刚刚开始，能够做的事情太多了。”李锦才认为，ADC和生物偶联药（XDC）正步入快速发展的时期，在全球范围内，产能仍远远不够。