平台型技术、全球多中心临床试验、差异化研发等，是创新型药企逐鹿全球市场的重要抓手

文 | 孙爱民

图/Pixabay

尽管过去了100多天，2023年初“摩根大通医疗健康年会”上，来自中国医药创新中坚力量的声音，如今听来依旧振聋发聩。

在那次全球生物医药盛会上，百济神州预计自2024年起，每年将有10款新分子进入临床；信达生物称未来五年预计将有15到20款上市产品，国内产品的收入有望达到200亿元；君实生物预计未来三年，5个新药物有望获批上市；再鼎预计2025年底实现盈利……

这些头部生物医药创新企业，抓住了过去十几年的创新窗口期，如今正在经历持续一年多资本市场的估值恐慌、“去泡沫”，放眼全行业，裁员、砍管线、BD交易“退货”等司空见惯。

大浪淘沙过后，真正有创新功底、研发管线深厚的企业，下一步要思考的是：未来要成长为一家什么样的公司？如何平衡创新投入中的风险与获益？

随着市场趋于理性，数千家尚处发育期的生物科技公司（Biotech），与一二级市场投资者们需要理清的是：创新药研发还是不是一门值得“烧钱”的好生意？

投资回暖，创新依旧是行业主旋律

今年第一季度，安徽、浙江、广州市、武汉市等省市，相继推出1000亿以上的新兴产业引导基金计划。值得注意的是，生物医药是这些大基金共同关注的领域。

早在2022年11月，一家国资背景的投资基金公司董事就看到了回暖的迹象，“尽管估值还没有上来，二级市场有些CRO赛道的业绩明显上来了。”彼时，国内生物医药投资已经“冷”了17个月，逼近美国生物科技指数（XBI）2000年初创下的17个月下跌记录。

今年第一季度，二级市场上的生物科技指数已经明显回调。上述投资基金董事认为，过去一年多的去泡沫，属于行业发展的正常阶段，“市场在复苏，正在回归本身的价值。”

生物医药行业的发展逻辑并没有改变，仍旧是在生命健康硬需求下，最常青、抗周期的领域。过去的十几年，中国制药行业历经全行业仿制药、跟随创新，到一批企业角逐Best-in-class，甚至First-in-class，创新药已经深植患者、临床医生、监管机构、医保支付方心中。

中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖认为，中国的医药创新已经进入到2.0阶段，更强调以临床价值为导向，也就是关注的是解决临床疾病需求。

“入门靠创新，兜底看临床价值，最好能出海。”这是上述投资基金董事看生物医药项目的标准。创新性强体现在团队的研发能力上，但只有新还远远不够，最新的靶点、最前沿的机制未必能成药。“避免‘创新就等于有效’，只有品种的有效性、安全性甩开很大距离，才能更受青睐。”上述投资基金董事分析认为。

一级市场上资本避险的情绪高涨，二级市场投资者对直观的营收、净利润数据更加敏感。

“无法奢望二级市场的投资者有更理性、更长远的眼光，但总要让投资者看到目光能所及的收益预期。”国内一家聚焦创新药投资的资本创始人坦言，“资金都是用脚投票的。”

小公司靠创新，大公司靠运营、靠管理。这是全球生物医药公司的运营经验。聚焦到投入巨资搞创新的药企，研发管线的布局是否合理，决定了公司能走多远、发展多大。

“百济神州、君实等公司的研发投入都比较高，虽然都在亏损，但依然能够持续下去，都在风险可控的范围内。”上述资本创始人认为，企业的现金流和投资人的认可程度，往往取决于管线的丰富程度与配置。

与恒瑞等传统药企相比，后起之秀百济神州、君实们需要在研发管线的管理上下更大的功夫。一出生就带有创新基因、剑指“全球新”的百济神州们，营收和产品创新方面都已经跑出来了，研发投入也很高，未来模式能否持续走通，取决于未来三年之内的产品线能不能够继续有重磅品种出来。

不断进阶的中国本土创新力量，在全球医药市场上的站位越发稳健。百济神州预计自2024年起，每年将有10款新分子进入临床；君实生物则预计未来三年，5个新药物有望获批上市。

如何兼顾创新的理想与“眼前的苟且”活下去？上述投资基金董事建议，研发管线的布局要兼顾短期的小适应症，和长期的大适应症。

不少生物制药公司创立之初，出于估值、融资的考虑，一上来就做长期有重大潜力的大适应症。大适应症药物的研发往往风险高、时间长，而且往往赛道拥挤，对企业临床资源的能力要求更高，一旦全行业投资遇冷、融资困难，或者临床试验不顺利，企业就立于危墙之下。

据百济神州副总裁、全球转化研究及转化医学负责人沈志荣介绍，百济神州研发管线中具备Frist-in-class与Best-in-class潜力的项目各占一半，同时兼顾大小适应症的差异化布局，以利于在研项目未来能接续上临床、报批。

研发成本更贵了

截至目前，百济神州目前已经在全球开展超过110个临床试验；君实生物共有50多个在研项目；信达生物的管线中有30款创新候选药物。

深厚的研发管线，便于企业优化布局，而研发管线深度不够的初创公司，不得不用运气对抗风险。

成立于2010年的Calithera Biosciences，今年1月9日决定解散公司并清算其资产。2021年年初，Calithera在肾细胞癌的临床试验中经历了失败，此后从武田制药购买了两项小分子新药，但该公司在2022年11月宣布研究数据已被推迟，最初的数据要到2023年中期才会出来。

“企业研发管线丰富到一定程度，要保证自己能够时刻有充足的产品出来，保持好节奏，才能维持好投资人对它的信心。否则，对公司的估值与发展都会有影响。”上述投资基金董事分析。

解散的Calithera，曾经一度解雇了三分之一的员工，最终也没自我拯救，归根到底，还是因为创新药研发的长时间、高投入、高风险。

沈志荣曾做过一个统计，对于First-in-class药物，从发现靶点到进入临床，再到最终获批，差不多要20年到30年的时间。即使是从拿到候选化合物到最终获批上市，平均也需要10年左右的时间。百济神州的BTK抑制剂泽布替尼、抗PD-1抗体替雷利珠单抗、PARP抑制剂帕米帕利均在2011年到2012年期间立项，在2019年至2021年间获批首个适应症。

事实上，从全球创新药研发的成本看，一款新药从0到1，企业要开的支票数额持续走高。

德勤公司发布的《2021医药创新回报率评价》，在分析了15家全球领先的生物制药公司后，发现这些公司一款创新药的研发成本平均为20.06亿美元，远高于2013年的12.96亿美元；平均研发周期是6.9年。研发周期的逐年提高，主要受临床试验的复杂化、研发药物多靶点与复杂性、追踪试验患者难度加大等影响。

礼来研发实验室（Lily Research Laboratories）2020年发表在《Nature》上的一项研究显示：新药从发现到上市的平均年限为11.4—13.5年，需要约18亿美元的资本化资金成本的投入。

临床研究是花钱的大头。“整个临床阶段，临床研究的费用占到90%，如果要做全球多中心三期临床试验，每入组一个病人就需要几万美元。”沈志荣表示，这还不算中间的运营成本与药物费用。

在中国，根据各公司的2022年年报数据，百济神州、恒瑞、中生制药、复星医药、石药、信达为研发投入最多的6家药企，其中百济神州16亿美元，总额超过了排名第二名恒瑞与第三名中生制药之和。百济神州在2022年报中透露，研发费用较上一年增长1亿美元，此增加主要来自员工人数的增长、对药物发现和临床开发投入的增加，其中包括在建立内部研究与临床开发能力方面的持续投入；部分研发费用的增加已经与支付给临床研究机构（CRO）的临床试验相关费用的减少所抵销。

一项对沪、深两市384家上市制药企业的研究显示，2018年至2021年，有123家企业年均研发投入在1亿元以上；384家上市公司累计研发投入886亿元，不及跨国药企罗氏公司一家的年投入（160亿美元）。

虽然与跨国药企动辄每年百亿美元的研发投入尚有差距，中国企业的投入力度已经在逐年提升。2018年时，中国仅有百济神州、恒瑞医药、复星医药、上海医药、科伦医药5家企业的研发投入超过10亿元。到2022年，这一数字增长到18家。

投资人把钱交给企业，希望的是充分发挥企业创新研发的力量，并依靠其产品开发能力、临床试验组织能力与后续的市场拓展能力，将成果从实验室带到临床，最终实现临床与经济价值。

根据百济神州2022年年报，泽布替尼全球销售额超过5亿美元，在美国的销售额近3.9亿美元，在中国实现销售额约1.5亿美元；PD-1抗体替雷利珠单抗在中国的销售额超过4.2亿美元。截止五月下旬，替雷利珠单抗已有11项适应症获得中国国家药品监督管理局批准。

君实生物的核心产品PD-1特瑞普利单抗，2022年在国内市场实现销售收入7.36亿元，在中国获批6个适应症。

2022年12月13日，百济神州公布了泽布替尼头对头试验的最终结果：在治疗复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的全球III期试验中，相比于全球首个上市的BTK抑制剂伊布替尼，表现出更具优势的生存获益，以及心脏功能相关的安全性特征。

得益于在临床研究之初就布局了全球多中心临床试验，截至目前，泽布替尼已在全球超过65个市场获批多项适应症，高管的邮箱中隔一段时间就能收到产品在某国家获批上市的喜报邮件。今年1月20日，泽布替尼在美国市场拿下第四项适应症，FDA批准其用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。

加之4月6日，艾伯维与强生联合宣布，计划在美国自愿撤回加速伊布替尼的两项适应症批准。此后几个交易日，百济神州的股价应声而涨。

“十多年前，有想过中国能自己做出创新药、能‘出海’，但那时没奢望能这么快在临床与资本市场上双丰收。”一位深度参与中国药政改革的药监人士感慨，事实证明，即便是前期投入巨大、九死一生，“只要是真正的创新，能在有效性、安全性上满足临床需求，创新投入的收益预期是可观的，风险是值得冒的”。

“我国制药企业无论营业收入还是研发投入力度，与全球头部企业相比仍存较大差距。”国家发改委价格成本调查中心药品价格监测处处长刘亚琴分析认为，“进一步调动企业研发创新积极性、培育具有国际竞争力的大企业迫在眉睫。”

在Biotech和Biopharma之间另辟蹊径

对于企业来说，当创新步入深水区，如何提升研发效率、把钱用在刀刃上，进而提高研发投资回报率？这考验的是企业决策者的战略布局、管理与运营能力，也决定了一家创新型药企未来在全球市场上的地位与机会。

十年前，几乎所有的生物科技公司（Biotech）都想成长为大药企（Big pharma）。

在那一拨海外人才回国潮、投资与创业潮中，百济神州、君实、信达等抓住了窗口期，从几十人的生物制药公司，一路融资、做临床，通过产品上市取得营收，让自己的创新生态得以继续转起来。

而今，随着医药市场生态圈的分工愈发明细，各类CXO企业提供更专业、更细化的服务，生物技术企业变成一个大药企的机会越来越少。

在欧美市场，小而美的生物技术公司创新产业链上的一环：他们做早期研发，到I/II期临床看到疗效后，由临床运营能力更强的大药企并购后继续III期临床。

对于已经渐成规模的生物科技公司，摆在他们面前的是：下一步将发展成什么样的公司？如何设计一些特殊的管理模式，使团队既能保持原来自己biotech时候的灵活性和创新性，让大家敢于去冒创新的风险，同时又能保持规模效应？

恒瑞、中生制药、石药等传统药企的发展模式，不适用于他们，这些企业多是从仿制药、原料药厂商发展而来，而后转型做创新药研发，靠一部分自主创新加license-in引进项目丰富管线。

有百年历史的跨国药企，与他们的成长环境也完全不同。做化工出身的辉瑞，做临床耗材原料出身的强生，做中草药起家的武田制药，通过百余年的一系列并购成就如今的制药帝国，如今手持的重磅药多是收购而来。

并购而来的项目，跨国药企通常权衡研发时间和效率，首选前景较好、开发成功率高的适应证领域进行研究，在获得上市许可后，再进一步扩展适应证领域。在临床实验阶段，通常从II期临床试验开始，就在多个国家同时进行。

百济神州延续了早期生物制药公司时期自主研发的灵活性与高效率，同时兼具大药企的规模化研发优势。在研发管线储备上，百济神州的临床前、临床阶段以及商业化产品管线已经覆盖了世界上超过80%的高发癌症类型。据Insight 数据库，百济神州早期管线围绕 ADC、靶向蛋白降解技术、双功能抗体、细胞疗法以及 mRNA疗法来布局，靶点涉及CEA、BTK 等。

在全球多中心临床试验数量方面，百济神州在国内企业中首屈一指。据百济神州公开信息，该公司目前已经在全球开展的110项临床试验，其中超过60%为国际多中心试验，这与多数国内其它药企仅在中国开展临床试验的开发路径有着本质的区别。

这些全球多中心临床试验，由一支庞大的内部临床开发团队负责，不依赖外部CRO，此举意在保证临床试验的质量、效率并降低运营成本。百济神州称，截至2023年初，其已打造出一支由2300余人组成、覆盖45个国家和地区的临床开发团队，其中有超过1100人的临床运营团队。百济神州同时还不断迭代临床研究理念，推出以“篮式”和“伞式”研究为代表的创新设计，实现临床试验在高质量的前提下进一步探索降本增效。

自建临床团队着实特立独行。“砍掉所有临床试验服务商、在主要国家自建临床实验团队，除了百济神州，没有一家公司敢这么干。”上述资本创始人直言，“相比石药等传统药企的模式，百济神州在创新上更积极。”

不管发展成什么样的路径，提升研发效率、保证上市产品的持续推出才是王道。除了自建临床团队、更多布局全球多中心临床，百济神州尤其重视转化医学研究，目前这项工作由一支200多人的研究团队承担，从事新药发现、转化研究、临床转化以及伴随诊断开发的工作。

介于临床前研究与临床试验之间的转化医学研究，着眼于生物标志物的发现与研究，并且提前探索靶点在人群中的分布、候选药物的适应人群与疾病、剂量、联合用药等。有数据显示，转化医学中的生物标志物筛选，可使II期临床试验的成功率从28.3%增长到46.3%。

据沈志荣介绍，在泽布替尼的研发过程中，转化医学团队在临床前就对剂量和给药方式进行了探索，发现了160毫克一天两次的给药方案对肿瘤内的BTK的抑制效果最佳。之后的临床试验为之专门设计了研究进行验证，并最终得以证实，大大缩短了整体的试验时间、提高了研究的成功率。

此外，数字化创新也正在重构百济神州的新药研发生态。该公司正在创建软、硬件结合的数字技术平台，以帮助新药临床研究，更精准评估药物的疗效和安全性；同时实现数据与决策者无缝对接，协助决策者快速筛选处理信息，提高决策质量；此外，自动化系统和一体化数字研发平台将显著提高运营效率，并通过数据积累和用户反馈为机器学习和人工智能打下关键基础，促进药物研发更加现代化。

在泽布替尼的“头对头”临床试验中，数据科学团队将统计方法创新应用于协助临床研究更好把握P值及疗效估计，协助临床试验团队在试验启动前合理设置试验终点和试验假设。

创新药企所有的投入，只为提高研发效率，让“九死一生”的创新药研发早一天上临床、早一天获批使用。持续三年的新冠肺炎疫情，让公众看到了创新的临床价值；抗病毒新冠药物与基于新技术的多款疫苗，更是让药企认识到平台型技术、全球多中心临床试验、数字化创新等投入的必要性。

德勤研究报告中长期观察的15家药企，2021年在研发上的投入为1269亿美元，平均每家84.6亿美元，多数用于平台型技术的开发与全球多中心临床试验布局。

创新药研发上的资金、人力的投入，远非“烧钱”一词可以描述。在这个高技术、高风险、高投入、长周期行业中，企业必然要求相应的高回报。“对研发费用予以充分认可，并通过价格政策给予合理的利润回报是更好鼓励研发创新，促进医药行业高质量发展的关键一环。”刘亚琴分析。

刘亚琴建议，进一步完善药品研发费用核定方法，特别是要将产品在上市前发生的研发费用和研发失败产品的“沉没成本”以适当方式予以完整体现，以确保企业研发投入可回收、创新可持续。

“道阻且长，行则将至。”正如宋瑞霖在去年进博会期间所言，已经进入到2.0阶段的中国医药创新，“从盯着药到盯着病，真正做到First-in-class，面临的路还很长”。