ADC药物市场蓄势待发,核心技术和差异化优势为取胜关键

整体来看,目前我国的ADC药物产业发展仍处于“fast follow”阶段

摘要

抗体偶联药物(Antibody Drug Conjugate,ADC)是通过连接子将化学小分子毒素与单克隆抗体偶联而形成的组合药物,兼具抗体的靶向性和化学药物的杀伤效应,在肿瘤治疗领域具有极大的应用价值。

近年来,随着连接子、偶联技术、小分子毒素以及基因工程等技术的不断发展,ADC药物逐步克服早期难题,进入快速发展阶段。2020年1月,罗氏的ADC药物Kadcyla在中国获批上市。2021年6月,荣昌生物的爱地希作为首个国产ADC药物获附条件批准,标志着中国ADC药物商业化进程正式开启。未来几年,随着国产ADC药物的陆续落地,其市场容量也将持续扩大。

但整体来看,目前我国的ADC药物产业发展仍处于“fast follow”阶段。随着竞争的日益激烈,能否通过自身的核心技术平台在ADC药物的靶点、连接子、偶联方式及适应症等方面构筑差异化优势,将是企业能否脱颖而出的关键所在。

导读:

2019~2020年,FDA批准了5个抗体偶联(Antibody Drug Conjugate,ADC)药物,开启了ADC市场黄金发展期的序幕。ADC药物兼具化药杀伤性和单抗靶向性的优势,市场前景广阔;但同时,其研发难度也远高于化药和普通抗体药物。随着国内药企和资本亦纷纷入局,具备领先技术平台的ADC企业有望在竞争中占得先机。


一、 ADC药物:“增效减毒”的药物明星


1.1

ADC药物是单抗和小分子毒素的结合

癌症是威胁人类健康的第一杀手。根据世界卫生组织国际癌症研究中心(IARC)发布的2020年全球癌症负担数据,2020年全球癌症新发病例和死亡病例分别为1929万例和996万例,相较于2018年分别增长6.2%和3.6%。目前,化疗仍是癌症治疗的主要手段之一,多种化疗药物已被应用于肿瘤的临床治疗。然而,大部分化药都面临较大的毒副作用和肿瘤耐药性问题,这在一定程度上限制了化疗药物的临床应用。1975年,杂交瘤技术的突破解决了单克隆抗体的大规模制备难题。随后,基因工程和蛋白工程技术快速发展,人源化和全人源单抗的诞生克服了抗体的免疫原性问题,单抗药物在抗肿瘤领域大放异彩。与此同时,单抗与抗原特异性结合的能力,使其可能成为化学药物有效的靶向递送工具,有望解决小分子化药的系统副作用问题,ADC药物概念的提出即是基于上述思路。ADC药物是指将有杀伤效应的小分子毒素通过连接子以特定的连接方式偶联至单克隆抗体,从而提高小分子药物的靶向性、同时减少毒副作用、增强其肿瘤细胞杀伤活性。

 图1  ADC是单抗、小分子毒素和连接子的“组合体”

资料来源:Molecules

1.2

ADC药物兼具靶向性和杀伤力优势

作为由抗体和小分子毒素组成的“组合药物”,ADC药物兼具抗体的高靶向性和化学药物的强杀伤力特征。通过静脉注射进入体内后,ADC药物通过抗体与肿瘤细胞表面抗原特异性结合,诱导细胞的内吞和胞饮作用,将ADC吞入细胞内;随后,ADC中的抗体或连接子会被细胞内的酶类或其他物质降解,从而释放出小分子毒素,小分子毒素通过DNA 插入或抑制微管合成等方式导致细胞凋亡。除此之外,ADC药物还可通过“旁观者效应”(Bystander Killing)对癌细胞造成杀伤,即在肿瘤细胞外释放的或从已凋亡肿瘤细胞中泄露出来的小分子毒素,可通过扩散进入周围的肿瘤细胞或抗原低表达的肿瘤细胞,继续发挥杀伤作用。通过对作用机理的分析可以发现,ADC药物正是借助抗体的高特异性优势,将抗肿瘤小分子毒素精准递送到肿瘤区域和肿瘤细胞,使其在肿瘤细胞内富集并发挥杀伤作用,同时减少对其他正常细胞的毒副作用,进而提高最大耐受剂量、降低最小有效剂量、扩大治疗窗口,在普通化疗的基础上实现了“增效减毒”。

 图2  ADC药物的作用机理

资料来源:Molecules

 图3  ADC药物的特异性优势扩大化学药物的治疗窗口

资料来源:Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates


二、ADC药物的成功取决于五大要素的设计


2.1

靶向抗原:特异性是关键

靶向抗原的选择与ADC药物的特异性密切相关,是ADC药物设计的关键一环。理想的靶向抗原需满足多个条件:

(1)肿瘤细胞高表达、正常细胞低表达或不表达

现实情况中,仅有肿瘤细胞表达而正常细胞不表达的肿瘤特异性抗原(tumor-specific antigens,TSA)种类很少。因此,目前ADC选择的靶向抗原多为肿瘤相关抗原(tumor‐associated antigens,TAA),即肿瘤细胞高表达、正常细胞低表达的抗原。例如,研究较为成熟的靶点HER2(人类表皮因子生长受体2),其在肿瘤细胞表面的平均表达量为2 x 106/细胞,而在正常细胞表面的平均表达量仅为2 x 104/细胞,二者相差100倍。

(2)靶向抗原需为肿瘤细胞表面抗原

从作用机理来看,ADC药物中的抗体需与肿瘤相关抗原发生特异性相互作用后才能继续进行后续的内吞、药物释放等环节。因此,靶向抗原需在肿瘤细胞表面表达,且能够顺利地与ADC药物中的抗体接触并结合。

(3)能够高效诱导内在化过程   (internalization)

尽管ADC药物理论上可在肿瘤细胞外释放毒素,不经过细胞内在化,通过“旁观者效应”对肿瘤细胞造成杀伤,但目前大部分ADC药物疗效的实现均是以内在化后的药物释放为基础。因此,ADC药物中的抗体和肿瘤细胞表面抗原结合后,ADC-抗原复合物需能有效诱导内在化过程,进入肿瘤细胞内,并通过适当的细胞内转运和降解过程,实现小分子药物的有效释放。

目前已上市和在研的ADC药物中,HER2是针对实体瘤应用最为广泛的靶点,CD(人白细胞分化抗原)系列抗原是血液瘤靶点的首选。值得一提的是,与抗体药物不同,ADC药物的杀伤作用主要通过小分子毒素实现,对靶点抗原在生物学效应方面的要求较低。理论上,ADC药物靶向抗原的选择范围比抗体药物更大,在肿瘤细胞表面或肿瘤微环境中过表达的抗原均可以作为ADC药物潜在的靶点。因此,未来ADC药物的适应症及药物种类将比抗体药物更加丰富。

 表1  ADC药物常见的靶点及其对应的肿瘤

资料来源:ADC Review,国泰君安证券研究

2.2

抗体:高特异性、高亲和力、低免疫原性为主要考虑因素

ADC药物中理想抗体的基本特征之一即是对所选择抗原具有高度特异性。若缺乏特异性,ADC药物则可能与其他抗原发生预期外的交叉反应,进而造成脱靶毒性或被过早清除。此外,与靶点抗原的高亲和力以及在体内的低免疫原性是保证ADC药物在血液中有较长循环时间以及顺利进入肿瘤细胞的基础。最后,若抗体与抗原结合后,能通过直接调节抗原的生物活性或其他方式抑制癌细胞生长,即抗体本身具有抗癌活性,则会进一步增加ADC药物的药理作用。

人体内的抗体可主要分为IgA、IgD、IgE、IgG和IgM,基于结构、体内含量、循环时间等方面的优势,目前几乎所有的ADC药物均选择了IgG作为抗体骨架。IgG可进一步分为四种亚型,即IgG1、IgG2、IgG3和IgG4,每一种亚型在结构和生物活性方面存在一定差异。

(1)在半衰期方面:IgG3在血液中的半衰期仅为IgG1、IgG2和IgG4的三分之一,因此,IgG3几乎不会被用作ADC药物的抗体;

(2)结构和稳定性方面:IgG4会发生Fab臂交换,可能形成新的杂合IgG4。此外,IgG4在低pH条件下易发生聚集。IgG2具有18个双硫键(IgG1和IgG4具有16个),理论上可结合更多小分子毒素,但IgG2 具有独特的二硫键异构结构和更复杂的铰链区,导致其开发难度大大提升;

(3)抗体生物活性方面:与IgG2和IgG4亚型相比,IgG1和IgG3具有更强的ADCC(抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用)和CDC(补体依赖的细胞毒性作用)活性。但也有研究认为,ADCC和CDC活性可能会影响细胞对于ADC药物的内吞。因此,上述活性是否有助于ADC药物发挥整体药效尚无定论。

基于上述分析和ADC药物抗体选择的逻辑,IgG1成为目前ADC药物中最常用的亚型。随着技术的进步,IgG4也逐步应用于ADC药物的开发,辉瑞公司的ADC产品即普遍采用IgG4亚型。考虑到IgG不同亚型各有的优势,后续的ADC药物研发中可选择不同亚型的重、轻链进行重组以产生具备综合优势的抗体。此外,对于抗体的体外修饰,特别是Fc段的糖基化修饰以增强ADCC和CDC活性或降低免疫原性也将是ADC药物中抗体研发的方向。

表2  不同IgG亚型的特征对比

资料来源:国泰君安证券研究

2.3

连接子:稳定性和释放效率的平衡

连接子将小分子毒素偶联至单克隆抗体,也是ADC药物设计的关键因素之一。理想的连接子必须满足两个条件:(1)在血液循环系统中保证ADC药物的稳定性,循环过程中过早的药物释放将导致全身毒性,同时会降低ADC药物的治疗指数;(2)当ADC药物到达肿瘤区域或肿瘤细胞内后,小分子毒素能快速、高效地释放。目前,应用于ADC药物的连接子主要分为两大类:可裂解连接子和不可裂解连接子。

2.3.1

不可裂解连接子:更具稳定性优势

不可裂解连接子在血清中展现出非常高的稳定性,因此,基于不可裂解连接子的ADC药物在循环过程中的小分子毒素释放极少,系统毒性更小,治疗窗口也更宽,耐受性更高。对于使用不可裂解连接子的ADC药物,小分子毒素的释放依赖其进入细胞后整个抗体蛋白结构被溶酶体降解,因此,降解后的小分子毒素上通常还会残留连接子以及少量氨基酸序列,这可能会影响小分子毒素的生物活性,也是连接子设计时需考虑的问题。目前,最常用的不可裂解连接子为基于硫醚键的连接结构。

 图4  使用不可裂解连接子硫醚键的ADC药物huC42–SMCC–DM1

资料来源:Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates

2.3.2

可裂解连接子:释放效率更高

可裂解连接子利用血液循环系统与肿瘤微环境或肿瘤细胞内环境之间的差异,通过分子的设计,使连接子在血液环境中保持稳定,而在肿瘤微环境或肿瘤细胞内受到特定刺激而裂解,进而释放出小分子毒素。目前,最常用的刺激连接子裂解的条件包括:

(1)弱酸性环境

研究发现,肿瘤部位多呈弱酸性,且细胞溶酶体内的pH为4.5~6,因此,用酸敏感的连接子将小分子毒素与单抗连接,能有效实现小分子毒素在肿瘤部位的可控释放。

(2)还原性环境

研究表明,肿瘤细胞内还原性物质谷胱甘肽(GSH)的浓度为2~10mM,远高于血液中GSH的浓度(2μM)。因此,还原性敏感的连接子在血液中能稳定存在,到达肿瘤细胞后,在还原性的条件下断裂,进而释放小分子毒素。

(3)蛋白酶水解环境

肿瘤细胞的溶酶体中存在某些能够识别和高效降解特定多肽链或其他某种物质的蛋白酶,因此,用可酶解的分子,例如缬氨酸-瓜氨酸二肽、β-葡萄糖苷酸等作为连接子,同样可以实现小分子毒素的可控释放。

根据不同的裂解条件,可裂解连接子大致可分为三类:酸敏感的腙键、还原敏感的二硫键和酶敏感的肽类或其他分子。

 图5  四种典型的可裂解连接子

资料来源:Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates

与不可裂解连接子相比,可裂解连接子的小分子药物释放多了一条路径,因而释放效率往往更高。另一方面,在现实情况中,使用可裂解连接子的ADC药物在循环系统中的稳定性表现各异,长时间在血清中也会发生一定程度的裂解和药物释放。例如,实验发现使用含腙键连接子的ADC药物Mylotarg(吉妥珠单抗奥佐米星)在生理pH条件下腙键也能少量断裂,这也可能导致药物脱靶毒性。

 表3  ADC药物的连接子分类

资料来源:国泰君安证券研究

2.3.3

连接子选择需考虑的其他因素

除了稳定性和小分子释放效率外,连接子的选择可能还会影响到ADC药物其他方面的性质。例如,研究发现,增加连接子的亲水性可以避免携带连接子残基的小分子毒素被肿瘤多药耐药相关的转运蛋白排出至细胞外而无法发挥杀伤效力。此外,还有研究表明,非极性的连接子残基有助于小分子毒素穿过细胞膜,增强其旁观者效应;而高极性或带电荷的连接子残基很难穿透细胞膜,无法实现旁观者效应。由此可见,ADC药物的连接子选择需综合考虑多种因素,达到稳定性、释放效率及其他生物活性的平衡。

2.4

偶联技术:最优DAR的保障

偶联技术是通过连接子将单抗和小分子毒素连接到一起的过程中所涉及的化学反应、抗体修饰与改造等相关技术。ADC药物所采用的偶联技术与其最终的药物抗体比率DAR(Drug to Antibody Ratio)密切相关,而DAR的数值及其分布会显著影响ADC药物性质。DAR过大,由于小分子毒素的疏水性,可能导致ADC药物的聚集,进而在循环系统中被清除;DAR过小,ADC药物可能无法达到理想的治疗效果。目前普遍认为,DAR在2~4之间是ADC药物的最优选。DAR的分布则代表了ADC药物的均一性,若DAR分布较宽,则ADC药物均一性差,会导致其药代动力学研究更加复杂,进而影响ADC药物的有效性和安全性。此外,偶联技术的选择还需考虑一些其他因素,例如,化学反应或修饰应当不会对抗体和小分子毒素的生物活性造成破坏、后续的分离纯化需操作简单便捷等。目前,常用的偶联技术可分为随机偶联和定点偶联两大类。

2.4.1

随机偶联

随机偶联是早期ADC药物常采用的偶联方式,通常是借助抗体骨架上赖氨酸残基中的氨基(-NH2)或半胱氨酸残基上的巯基(-SH)实现偶联。

(1)通过赖氨酸残基偶联

研究发现,平均每个抗体上分布有80~100个赖氨酸氨基,这些氨基是很好的亲核试剂且充分暴露,是较理想的连接子结合位点。常用的与赖氨酸氨基进行偶联反应的化学分子包括活化酯类、马来酰亚胺或卤代酰胺等,上述分子通过将氨基烷基化或酰化实现药物偶联。采用氨基偶联的ADC药物包括Mlotarg(吉妥珠单抗奥佐米星)、TDM-1(曲妥珠单抗-美坦新偶联物)。

 图6  IgG1上的赖氨酸残基以及与之发生偶联反应的连接子-小分子毒素  ADC药物的作用机理

资料来源:Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates

(2)通过半胱氨酸残基(二硫键)偶联

IgG抗体内含有多个二硫键,其中链内的二硫键被包含在两条反向平行的β折叠链之间,无法暴露在溶剂中,通常比较稳定,不易被打开。而链间的二硫键则高度暴露在溶剂中,能够被还原性试剂(如DTT)还原形成巯基。这些巯基可以与带有活化酯、马来酰亚胺等亲电基团的连接子-小分子毒素复合物发生化学反应,进而实现偶联。以IgG1为例,IgG1含有四个链间二硫键,被还原后最多可暴露出8个巯基,理论上每个IgG1抗体最多可连接8个小分子药物。基于二硫键偶联的ADC药物包括Brentuximab vedotin等。

 图7  IgG1上部分二硫键部分还原以及与之发生偶联反应的连接子-小分子毒素

资料来源:Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates

尽管偶联反应容易发生,但随机偶联难以控制偶联位置和数量,得到的ADC产物实际上是具有不同DAR的非均匀混合物,难以重复和改进设计,同时使药物分布与代谢变得更为复杂,影响药物的有效性和安全性。

2.4.2

定点偶联

随机偶联导致的产物多样性为ADC药物的药代动力学、耐受性和药效等多个指标的研究带来一定障碍,因此,近年来定点偶联技术的重要性日益凸显。定点偶联技术能够将小分子毒素偶联至抗体的特定位点,确定性高,能得到DAR分布更窄且相对均一的ADC产物。目前,常用的定点偶联技术包括引入反应性半胱氨酸、二硫键改造、引入非天然氨基酸、酶催化法等。

(1)引入反应性半胱氨酸

该技术是指利用基因工程技术在抗体分子中的特定位置插入半胱氨酸残基,通过半胱氨酸残基上的巯基与小分子毒素进行偶联,进而得到结合位点专一、DAR更加确定的ADC药物。基因泰克公司(Genentech)的Thiomab技术是最具代表性的通过引入反应性半胱氨酸实现定点偶联的技术平台,该技术是在抗体特定位置处插入两个半胱氨酸残基,然后通过巯基和连接子的反应实现定点偶联。通过Thiomab技术得到ADC药物中DAR=2 的产物高达92.1%,与随机偶联方式相比,产物的均一性大大提高,同时这种定点偶联的方式既不会干扰IgG抗体的折叠和组装,也不会改变抗体和靶点抗原的结合模式。除了基因泰克公司外,Seagen的MAIA技术也是基于类似的原理。

 图8  Thiomab技术示意图

资料来源:Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates

(2)二硫键改造技术

英国Abzena公司的ThioBridge技术是典型基于二硫键改造的定点偶联技术,其原理是将单抗本身的二硫键还原,利用含有二溴(或二磺酸盐)的连接子试剂与还原的链间二硫化物反应,实现抗体和小分子毒素的定点偶联。与前述的通过半胱氨酸残基的偶联方式不同,ThioBridge技术中二硫键还原产生的两个巯基与一个连接子对应的两个亲电位点发生反应,这种“双偶联”方式大大提高了连接的区域专一性,得到的ADC药物更加均一且稳定。以IgG1为例,通过ThioBridge技术,主要得到DAR=4的ADC产物。

 图9  ThioBridge技术示意图

资料来源:Pharmaceuticals

(3)引入非天然氨基酸

通过生物正交反应(在活体细胞或组织中能够在不干扰生物自身生化反应条件下进行的化学反应)在生物体内的目标蛋白上引入非天然氨基酸,同样可以在单抗上创造特异性结合位点,实现抗体和药物分子的定点偶联。例如,Ambrx公司的EUCODE 技术平台即是基于能特异性识别非天然氨基酸的酪氨酰-tRNA/氨酰-tRNA合成酶,在合成的抗体中引入对乙酰苯丙氨酸残基,然后再与羟胺发生肟化反应,主要得到DAR=2的ADC产物。

 图10  引入非天然氨基酸实现定点偶联示意图

资料来源:Int. J. Mol. Sci

(4)酶催化法偶联

酶催化法偶联是指利用基因工程技术使抗体中产生能被某类酶特异识别的特定氨基酸序列,再利用这种酶对氨基酸序列的特异性作用,将其中的特定氨基酸残基进行改造,使其带上活性反应位点,进而与连接子反应实现定点偶联。目前,该方法主要使用的酶包括转谷氨酰胺酶、糖基转移酶和分选酶A等。以分选酶 A (Srt A)为例, Srt A能识别抗体蛋白中的LPETG序列,并裂解苏氨酸(T)和甘氨酸(G)间的肽键,然后催化其与甘氨酸修饰的小分子毒素之间形成新的TG肽键,实现抗体和药物的定点偶联。

 图11  分选酶A催化偶联示意图 

资料来源:Int. J. Mol. Sci.

2.5

小分子毒素:高毒性和可修饰性为基本条件

小分子毒素是ADC药物发挥杀伤活性的主要成分。由于ADC药物独特的作用机理,在选择小分子毒素时亦需综合考虑毒性、可修饰性等多个因素。

(1)与普通化学药物相比,具有显著更高的毒性

肿瘤细胞对单抗的摄取率非常有限,通常小于每克肿瘤注射剂量的0.003-0.08%。此外,ADC药物上可连接的小分子毒素数目也受限于各种因素。因此,用于ADC药物的小分子毒素必须具有极高的毒性,在极少的分子进入细胞内的条件下实现对肿瘤细胞的有效杀伤。

(2)可修饰性

小分子毒素需要与连接子相连,然后偶联至单抗。因此,小分子毒素的分子结构中必须含有可修饰的化学基团,能够高效地与连接子发生化学反应,且修饰后不影响小分子毒素的活性。

(3)适当的亲疏水平衡

小分子毒素的亲疏水性将影响ADC药物的稳定性和活性。一方面小分子毒素需具备一定的亲水性,能够在水溶剂中与抗体进行偶联反应,避免引入有毒的有机溶剂,同时高的亲水性也能避免ADC药物的聚集;而另一方面,若小分子毒素亲水性过高,则其“旁观者效应”可能减弱,杀伤效果可能降低。因此,小分子毒素需要具备适当的亲疏水平衡。

(4)较高的稳定性

ADC药物在制备和生产过程中,会经历多个合成步骤,接触多种溶剂或制剂,小分子药物需在这些过程中保持化学结构和性质的稳定。

目前,常用的小分子毒素通常可分为三大类:微管抑制剂、DNA 损伤剂以及其他小分子,如α-鹅膏毒素(一种选择性 RNA 聚合酶II抑制剂)。

微管抑制剂能够抑制有丝分裂中微管的形成,干扰有丝分裂,导致细胞死亡。这种细胞杀伤机制在快速增殖的细胞(如癌细胞)中非常有效,但对非分裂和静态细胞(如体细胞)杀伤力较弱。美登素类化合物(Maytansinoids)和澳瑞他汀类化合物(Auristatin)是目前ADC开发中应用最为广泛的两种微管抑制剂。已获批上市的ADC药物中,TDM-1即是以美登素衍生物DM-1为小分子毒素,Brentuximab Vedotin则是以澳瑞他汀衍生物MMAE为小分子毒素,上述两类分子也是目前在研的大部分ADC药物所使用的有效荷载。

DNA损伤剂通过与DNA的双螺旋小沟结合,并诱导DNA链的烷基化、断裂或交联,进而发挥其细胞毒性作用,代表药物包括卡奇霉素(Calicheamicins)、喜树碱类似物(camptothecins)、吡咯并苯并二氮卓(PBD)等。已上市的ADC药物Mylotarg即是以卡奇霉素衍生物作为小分子毒素。

近年来,其他小分子毒素如RNA聚合酶抑制剂、剪接体抑制剂等也逐渐被应用于ADC药物的开发。

 图12  ADC药物开发中常用的小分子毒素

资料来源:国泰君安证券研究

综上,一个完整的ADC药物包括抗体、连接子、小分子毒素三个部分,其研发和生产过程还涉及到靶向抗原以及偶联方式的选择。这五个关键要素的选择和设计将直接影响ADC药物的临床性质。对上述五个因素进行不断改进和优化,提升ADC药物的稳定性、安全性和有效性,仍将是未来几年该行业面临的主要挑战。


三、漫长的技术突破,ADC行业终入收获期


3.1

 ADC药物经历三代发展

早在1900年代,德国科学家、化疗之父Paul Ehrlich就首次提出了ADC的概念,他将其称之为“魔法子弹”(magic bullet),寓意为这种药物可以通过借助其他物质将毒素分子运输至特定的细胞。此后的五十余年,ADC药物的研究未取得实质性进展。直到1958年,随着化学偶联技术的突破,Mathe首次将小分子毒素甲氨蝶呤偶联至多克隆啮齿动物免疫球蛋白,用于白血病的治疗。此后,ADC药物仍由于免疫原性和抗体制备等问题而发展缓慢。1970年代杂交瘤技术的诞生以及1980年代人源化抗体等相关技术的出现,大大推动了ADC药物的发展,使其在体外细胞试验和动物实验中取得较好的效果,并开始出现了ADC药物的临床试验。2000年,辉瑞开发的用于治疗急性髓细胞样白血病的ADC药物Mylotarg获FDA批准,成为该领域第一款获批药物,此时距ADC概念的提出已接近百年。此后,ADC药物的研究仍面临抗原选择性差、细胞毒性低、不可控药物释放等问题,Mylotarg也由于被发现有严重的致命性肝损伤而在2010年撤市,这给企业对于ADC药物的开发热情造成不小打击。2017年,在经过给药剂量调整之后,FDA重新批准Mylotarg上市。此时,包括Mylotarg在内,全球仅有3款ADC药物获批上市。但随着在抗体、连接子、小分子药物和偶联技术等方面前期研发的积累和快速突破,ADC药物研究日益成熟,2017年后,ADC药物的获批速度显著加快,行业也进入快速发展阶段。

 图13  ADC药物的曲折发展之路

资料来源:Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates

从第一款ADC药物获批后,伴随着各类问题被不断解决与优化,目前已经发展出不断改进的三代ADC产品。

(1)第一代ADC药物

第一代ADC药物通常都使用鼠源抗体或人鼠嵌合抗体,存在较大的免疫原性。同时,药物在血清中过多解离而导致安全性和治疗性的弱化,治疗窗口较窄。第一代ADC药物的代表是辉瑞的Mylotarg,它是抗CD33抗体和卡奇霉素的结合体,用于治疗白血病。Mylotarg上市后由于安全性问题被撤回,经过给药剂量调整后被FDA重新批准上市。

(2)第二代ADC药物

第二代ADC药物除了在抗体和小分子毒素上有改进,还选用了稳定性更高的连接子,因此与第一代ADC药物相比具有更优良的临床疗效和安全性,但其治疗窗口仍较窄。第二代ADC药物的代表有武田的Adcetris和罗氏的Kadcyla,前者为靶向CD30的IgG1单抗连接4个MMAE的ADC药物,于2011年上市;后者为靶向HER2的IgG1单抗连接3个或者 4个DM1的ADC药物,于2013年获批上市。

(3)第三代ADC药物

第三代ADC药物在连接子和小分子毒素方面有了更大的进步,通过将小分子毒素与单克隆抗体定点偶联,产生DAR为2或4、均一性更高的ADC药物,从而降低药物毒性,减少未结合的抗体,提高药物的稳定性和药代动力学效率。第三代ADC药物的代表为Polivy,是靶向CD79b的单抗与MMAE的偶联药物,于2019年获批上市。

 表4  三代ADC药物比较  不同离子源的特点及适用样品

资料来源:浦银国际,国泰君安证券研究

3.2

药物加速获批,行业进入快速发展期

3.2.1

全球市场:药品获批节奏加快,各大药企掀起研发高潮

(1)ADC药物迎来密集上市期

从2000年第一个ADC药物获批以来,截至2021年5月,全球已有12款ADC药物获批上市。特别是2019年以后,受益于前期技术积累、制药企业对于ADC药物各大要素的选择和设计日益成熟,ADC药物的各项治疗指标显著提升,相对于化药的临床优势也逐渐凸显,FDA对于ADC药物的审批节奏明显加快。

 图14  2019年后ADC药物获批数目快速增加(单位:款)

资料来源:国泰君安证券研究

 表 5  全球已获批ADC药物情况 

资料来源:国泰君安证券研究

(2)研发热情高涨,药企纷纷布局

技术的突破提升了ADC药物的研发效率,审批节奏的加快以及巨大的市场空间使得制药界对ADC 药物开发的热情高涨。根据Clarivate统计,截至2020年7月,全球分别有188款ADC药物处于临床II期,8款处于临床III期,2款处于上市申请阶段。ADC药物的靶点以及肿瘤适应症也在迅速增加。未来几年,预计将有多款ADC药物陆续上市。

 图15  全球在研ADC药物研发阶段分布(单位:款)

资料来源:Cortellis,国泰君安证券研究

注:数据截至2020年7月14日

 图16  全球在研ADC药物适应症数目变化趋势(单位:个)

资料来源:Cortellis,国泰君安证券研究

注:数据截至2020年7月14日

从市场格局来看,ADC药物研发实力强、管线多的企业几乎都来自欧美和日本。Seagen自研或合作开发的ADC药物管线最广,共计35个;罗氏排名第二,共计25个;吉利德紧随其后,共计23个。2020年9月份,吉利德以总值210亿美元收购了ADC企业Immunomedic公司,进一步奠定了其在ADC药物领域的行业领先地位。

 图17  全球ADC药物管线布局领先企业(单位:个)

资料来源:Cortellis,国泰君安证券研究

注:数据截至2020年7月14日

(3)市场快速增长,行业前景广阔

2021年3月,发表于Nature Reviews Drug Discovery上的一篇综述文章预测,到2026年,全球目前已上市ADC药物的市场规模将超过164亿美元。而在2020年,全球ADC药物领域的授权和并购交易额超过400亿美元,足以体现市场和企业对ADC药物发展潜力的看好。未来,随着新的ADC药物不断获批落地,以及ADC药物在适应症方面的不断延伸,其市场规模将远超预估值。

 图18  已上市ADC药物的市场规模预测

资料来源:Nature Reviews Drug Discovery

3.2.2

中国市场:开启商业化元年,国内企业快速追赶

2010年1月和5月,罗氏的Kadcyla和Seagen的Adcetris两款ADC药物相继在国内获批,开启了中国ADC药物商业化的元年。随着全球ADC 药物开发浪潮的迭起、ADC 药物临床优势的凸显以及其巨大市场潜力的逐步兑现,国内药企近几年也纷纷布局ADC赛道。2021年6月,荣昌生物针对HER2过表达局部晚期或转移性胃癌的ADC药物爱地希附条件获批,成为我国首个获批上市的国产ADC药物。目前,国内已有ADC产品相关临床申请超过30个,申报企业大体可以分为三类:

(1)自主研发的创新型医药企业

近期在港股上市的荣昌生物是目前国内ADC药物自主研发进度最为领先的企业之一,其针对至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌的ADC药物爱地希已于2021年6月获附条件批准上市。此外,美雅珂生物、多禧生物等创新药企,因其领先的核心技术和丰富的ADC产品线,近年来也取得较快发展。

(2)自主研发的大型综合药企

上市药企中,恒瑞医药、科伦制药、石药集团等凭借自身较强的综合研发实力,都已自主开发ADC药物。恒瑞医药布局的国内首个靶向c-Met的ADC药物已进入I期临床;科伦药业开发的靶向TROP-2的ADC药物已获得I期临床数据,与同类药物相比具有“me-better”潜力;石药集团自主研发的用于治疗胃癌的ADC药物已进入国内I期临床,并已获得FDA孤儿药资格认定。

(3)通过授权合作引进ADC的企业

ADC药物研发难度大、周期长,对于具有资金实力的企业,引进优质产品管线是企业快速建立先发优势的一种方式。例如,云顶新耀以8.35亿美元引进的lmmunomedics公司针对三阴乳腺癌的ADC药物Trodelvy目前已在国内提交上市申请;齐鲁制药以3000万美元引进的美国Sesen Bio公司针对膀胱癌的ADC药物Vicineum目前已进入III期临床;华东医药以3亿美元引进的ImmunoGen公司的卵巢癌ADC药物在国内已进入I期临床;除此之外,三生制药、复星医药、君实生物、基石药业等也有各自引进的ADC管线。

从研发进展和技术成熟度来看,我国的ADC药物起步较晚,与海外企业相比仍有较大差距,整体处于“fast follow”阶段,国内管线在靶点和小分子药物选择上主要是跟随海外药企的成熟经验。

 表6  国内ADC药物研发概况(不完全统计)

资料来源:国泰君安证券研究

从市场角度来看,首个国产ADC药物的诞生,标志着我国的ADC药物市场从导入期进入成长初期。随着ADC药物不断落地和适应症的持续延伸,国内的市场容量将不断扩大。根据头豹研究院预测,中国ADC药物行业市场规模将由2020年的42亿元增长至2024年的126亿元人民币,年均复合增长率高达31.6%。

 图19  中国ADC药物市场规模预测

资料来源:头豹研究院,国泰君安证券研究


四、ADC药物发展趋势


4.1

靶点开发助力ADC成为肿瘤治疗平台型技术

根据ADC药物的作用机理可知,其主要依靠小分子毒素发挥药理作用,靶点更多起到的是“定位”的作用,其特异性对于ADC药物比较关键,而生物学效应并不十分重要。因此,ADC 药物的靶点选择范围远大于治疗型抗体,在肿瘤表面过表达甚至肿瘤微环境中的特异性抗原均可以作为潜在的ADC靶点。未来,越来越多新靶点被用于ADC药物开发将持续扩大其可治疗肿瘤的范围。此外,从抗体角度来看,除了普通的单抗外,用于治疗的双特异性抗体、纳米抗体也可用于ADC药物的开发。例如,加拿大的Zymeworks公司开发的双特异性抗体ADC药物将Auristatin毒素偶联至HER2双抗,可同时特异性结合HER2受体的两个非重叠表位,在临床前研究中对低表达HER2和高表达HER2乳腺癌模型均表现出较好的抗癌效果。总体来说,一方面,ADC药物在抗癌方面具有更为广泛的靶点选择;另一方面,ADC药物可将目前用于肿瘤治疗的单抗、双抗、化学药物等手段和技术结合在一起,充分发挥其各自优势。因此,ADC有望成为未来肿瘤治疗的一项平台型技术。

 图20 ADC药物的靶点选择范围

资料来源:Diamantis & Banerji

4.2

非癌适应症有望成为ADC药物的下一个蓝海市场

目前已上市的ADC药物均用于癌症治疗,在研管线中绝大部分也是以恶性肿瘤为适应症。但ADC作为抗体、连接子和小分子毒素的组合型药物,理论上具有非常多的组合可能,因此拥有很大的外延价值。如果将ADC技术视为广义的药物传递工具,其所连接的小分子药物可扩展至免疫调节剂、酶、多肽、小核酸等,其适应症则可相应地延伸到癌症之外的其他多个领域。近几年,全球多家生物医药公司开始探索使用ADC治疗肿瘤以外的适应症,包括眼科、免疫学、抗感染、内分泌/代谢等疾病领域。例如,美国Avidity公司与礼来(Lilly)公司达成合作,利用该公司的抗体偶联寡核苷酸技术平台开发治疗免疫性疾病的创新疗法,通过与抗体偶联,可以将寡核苷酸药物递送到特定的组织中,并且可以避免使用脂质体递送寡核苷酸导致的毒副作用。此外,艾伯维(AbbVie)开发的一款将靶向TNF的抗体与糖皮质激素受体调节剂偶联形成的ADC药物ABBV-3373已在针对类风湿性关节炎患者的IIa期临床试验中表现出积极的结果,能够在调节局部炎症反应的同时避免皮质类固醇的全身性副作用。通过对ADC研发管线布局的分析也可发现,处于早期开发阶段的ADC药物中非癌适应症的比例明显提高,这一趋势也预示着非癌适应症可能成为ADC药物开发的下一片“蓝海”。

 图21  不同研究阶段ADC药物的适应症分布

资料来源:Cortellis,药明康德

注:数据截至2020年7月14日


五、ADC药物产业链中的投资逻辑


ADC药物产业链的上游为研发型创新药企业,凭借其核心技术进行ADC药物五大关键元素的设计,如罗氏、吉利德等,在整个产业链中处于主导地位,同时也处于价值链的顶端。产业链中游为CRO及CDMO企业,其主要为上游研发企业提供专业的 ADC 药物工艺优化、药物筛选、临床批生产、临床试验和上市后的药物生产等服务,是产业链中的关键一环。产业链下游主要为合同销售组织、终端医院、药店等在药物获批上市后进行学术推广、药物销售的企业或机构。

 图22  上游研发企业主导ADC药物产业链 

资料来源:国泰君安证券研究

5.1

上游企业:关注其核心技术及差异化优势

ADC药物的研发包括单抗的生产和优化、接头的选择和连接、效应分子的选择,这些过程涉及到了与生物药、化学药、基因工程相关的多项复杂技术,具有较高的技术壁垒。上游企业若想在竞争日益激烈的ADC赛道中脱颖而出须具备两个条件:

(1)领先的核心技术平台

从技术层面来看,ADC的研发难度已经达到生物制品的高峰,涉及到ADC的设计、单抗的生产和优化、连接子的选择和偶联技术的创新。ADC药物近百余年的发展过程即是通过不断的技术突破优化药物稳定性、均一性、免疫原性的过程,例如,基因工程技术的突破实现了抗体的人源化、降低了ADC药物的免疫原性,定点偶联技术的诞生解决了ADC药物均一性问题等。拥有核心技术的企业可在技术平台上不断开发新型ADC药物,进而在该领域占得先机,同时还能通过技术和专利授权获取可观收入。未来,技术和专利的挑战很可能成为ADC 领域新进入者所面临的一大难题。

 表7  拥有核心技术的企业处于行业领先地位

资料来源:国泰君安证券研究

(2)差异化优势

国内的ADC药物开发处于“fast follow”阶段,从目前国内研发布局来看,在靶点和适应症方面已经出现了简单“跟随”的苗头,以HER2为靶点、乳腺癌为适应症的研发管线较为集中。简单“跟随”对于具有先发优势的企业较为有利,但对于进度靠后的企业则价值有限,就算最终药物研发成功也存在较大的商业化风险。例如,近几年PD1/PDL-1单抗的简单跟随式研发导致该市场迅速成为红海,恒瑞、君实、信达、百济神州四家率先获批并进入医保的企业几乎占据了国内绝大部分市场份额,后续企业将很难获得理想收益。ADC作为组合药物,与其他药物相比更容易做出差异化产品。一方面,企业可开发新的靶点或针对成熟靶点开发新的适应症,实现人无我有;另一方面,企业可凭借其技术平台,通过连接子、偶联方式的优化,开发出同靶点、同适应症中有效性、安全性更高的me-better或me-best药物,实现人有我优。由此,对于上游企业来说,核心技术和差异化优势是取胜关键,二者缺一不可。

 图23  我国临床阶段ADC药物的靶点研发分布(不完全统计)(单位:个)

资料来源:火石创造,国泰君安证券研究

5.2

复杂工艺为中游CDMO企业带来机遇

ADC 药物结构特殊,药理学及毒理学特征复杂,且研发生产集合生物药、化学药相关的多项复杂工艺和分析技术。目前,ADC药物在开发和生产过程中至少面临四大挑战:

(1)偶联工艺的开发与优化

这一过程需要综合考虑DAR、异质性(载药量分布)、游离药物清除等因素,从而确保产品的有效性和一致性。

(2)ADC制剂开发

单抗中间体和偶联药原液都需要开发制剂,对于单抗中间体制剂开发需要确保生产、储存和使用过程中抗体的稳定性,不会对后续ADC生产造成影响;而对于ADC制剂开发需要平衡抗体、连接子-小分子毒素以及偶联化学键的稳定性。

(3) ADC分析方法开发和产品表征

ADC生产过程中偶联过程和结果、连接子-小分子毒素及ADC药物的稳定性等各类生物化学过程以及中间体、最终产物的分析均具有一定挑战性,ADC药物分析的工作量往往是普通单抗药物的两倍以上。

(4)复杂的供应链

生产抗体、连接子、偶联药原液和制剂往往需要多个生产基地,研发企业很难同时兼具单克隆抗体、连接子以及偶联药原液和制剂的生产能力。

上述挑战使得目前70-80%的ADC药物开发生产会采用CDMO的形式进行。ADC药物的爆发式发展也为中游的研发和生产服务商带来了发展机遇。同时,ADC药物生产的技术难度也对CDMO企业提出了较高的技术要求,国内目前仅有药明生物、迈百瑞等少数几家CDMO企业具有承接ADC药物生产的能力。


六、 总结与观点


ADC药物在经历了早期开发阶段的曲折道路之后,伴随着不断的技术突破,近年来不论是从获批药物数量还是从在研药物以及适应症的扩展速度来看,都呈现了爆发式增长的趋势。ADC药物的特殊结构和作用机理使其具备非常高的延伸性,未来除了能够进一步扩大肿瘤适应症外,非癌领域也有望成为ADC药物的下一片蓝海市场。而同样需要看到的是,尽管经历了三代药物的发展历程,ADC药物还是面临着脱靶、毒副作用、稳定性等方面问题。未来,通过新靶点和小分子毒素的开发、连接子设计和偶联技术的优化进一步加强ADC药物的特异性和治疗效率、扩大治疗窗口仍是ADC药物的技术突破方向。

从投资的角度分析,由于ADC 药物具有非常高的技术壁垒,进入该领域的企业很可能选择已经成熟的靶点、小分子和适应症入手,而造成同类产品扎堆、竞争加剧。因此,企业的核心技术和产品的差异化优势是取胜的关键,产品设计理念和技术平台是投资标的筛选时的关注重点。与此同时,ADC药物的快速发展所产生的研发生产需求也将为CDMO行业带来机遇,技术实力和资源整合能力强的研发生产外包服务商值得重视。

 表8  ADC药物研发领域代表性企业

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