又一款口服新冠疫苗进入临床!注射、吸入、口服三种给药方式各有什么优势?

本文来自格隆汇专栏:医药魔方,作者:海默

除了注射剂,新冠疫苗中还有两种给药方式,一种就是上面提到的口服疫苗,另一种是吸入式疫苗

专注口服药物递送系统开发的 Oramed Pharmaceuticals公司表示,将于8月初在以色列开展其口服新冠疫苗的临床试验。

此款口服新冠疫苗由Oramed与美国Premas Biotech公司合作开发,分别采用Oramed的口服给药技术和Premas的疫苗技术。

Oramed称,该疫苗针对三种 SARS CoV-2 病毒表面蛋白质,除了常用的S蛋白外,还包括两种不易发生突变的结构蛋白(包膜蛋白和膜蛋白),从而使疫苗对当前和未来变种病毒都具有潜在的预防效果。

此前,美国Vaxart公司的口服新冠疫苗已完成Ⅰ期临床试验,同时分别达到了免疫原性和安全性的主要及次要终点。预计于今年下半年进入Ⅱ期临床。

我们经常把疫苗称作“预防针”,可见注射是疫苗最常见的给药途径。除了注射剂,新冠疫苗中还有两种给药方式,一种就是上面提到的口服疫苗,另一种是吸入式疫苗。目前康希诺/军事医学研究院生物工程研究所陈薇院士团队和万泰生物/香港大学/厦门大学的吸入式疫苗正在开发,均已进入Ⅱ期临床。

三种给药途径各自有什么优势?这篇文章作简单梳理。


注射给药


肌内注射和皮下注射是目前多数疫苗采用的给药方式。新冠疫苗大多采用肌内注射的方式给药。肌内注射有什么优势?疫苗为什么不能像输液一样采用起效最快的静脉注射方式?

首先,血液中存在大量的非特异性免疫细胞。疫苗归根结底也是抗原,在机体产生免疫应答前,这些免疫细胞就会清除少量抗原,削弱疫苗的作用。

其次,相比于静脉,肌肉的血流比较缓慢。如果病原体在体内过快地繁殖,很容易造成应激性免疫,产生细胞因子风暴。全身严重的免疫反应往往会造成多器官功能衰竭,这也是新冠致死的原因。

树突状细胞(来源:Nature Medicine)

再者,肌肉中存在一种叫作树突状细胞的重要免疫细胞,它是一种专职抗原递呈细胞。树突状细胞遇到抗原后,会迅速摄取、处理和递呈抗原,大大提高身体启动免疫应答的效率。


吸入给药


吸入式疫苗的历史由来已久。宋朝时就将天花患者的痂或脓汁吹入健康人的鼻孔,使其出一次症状较轻的痘,从而获得对天花的免疫。

6月3日,康希诺和陈薇院士团队合作的鼻喷雾式/吸入型新冠疫苗申请紧急使用,目前已进入Ⅱ期临床阶段。此款疫苗与之前附条件获批上市的疫苗在毒种、制剂配方、生产工艺等方面保持一致。

与传统注射剂型相比,吸入型疫苗有其独特的优势。

一是方便,大幅降低了疫苗在运输储存方面的成本,也能解决疫苗玻璃瓶短缺等问题。

二是吸入式疫苗可以产生强大的黏膜免疫。别小看黏膜免疫,它是我们人体抵抗感染的第一道防线。这里不得不提到一种重要抗体——免疫球蛋白A,也就是我们通常说的IgA。分泌型IgA是机体黏膜免疫系统的重要组成部分,在乳汁、呼吸道黏膜、泌尿道黏膜中含量非常高。

激发黏膜免疫的新疫苗策略拥有巨大的治疗潜力(来源:Nature Reviews Immunology)

吸入式疫苗直接给药到鼻腔、呼吸道等部位,诱导机体产生IgA,可对新冠、流感等呼吸道传播疾病产生更好的抵御效果。

美国华盛顿大学的研究团队发现,一次鼻内注射ChAd-SARS-CoV-2-S会诱导高水平的中和抗体,促进全身和粘膜IgA和T细胞反应,几乎完全预防了上、下呼吸道的感染(来源:Cell)

与传统疫苗诱导机体产生的IgG抗体相比,IgA可对鼻腔等上呼吸道起到更好的保护作用。且IgA的产生速度更快,通常只需要3天左右。

三是所需的抗原更少。陈薇院士表示,鼻喷雾式吸入疫苗所需的剂量只有注射剂的1/5。

吸入式疫苗并非新冠特有,以往常被用在流感疫苗上。先前的研究发现,这类疫苗对儿童和青少年的预防效果非常好,而对成年人特别是老年人效果不佳。这也是为什么阿斯利康生产的吸入式流感疫苗FluMist只适用于2~49岁群体。这个特点可能会限制吸入式疫苗在预防新冠上的应用。


口服给药


口服疫苗大家一定不陌生,小时候吃的脊髓灰质炎“糖丸”就是一种口服疫苗。

脊灰疫苗有两种,一种是口服脊灰减毒活疫苗,另一种是注射脊灰灭活疫苗。与灭活疫苗相比,口服减毒活疫苗所需的病毒载量更少(大约为灭活疫苗的1/1000),成本更低。这也是为什么上世纪50年代病毒学家顾方舟选择从口服减毒活疫苗切入来消灭脊灰。

目前获批的8种口服疫苗和流感吸入疫苗(来源:Nature Reviews Immunology)

除了成本更低,口服疫苗也有其自身的优势。

首先,最明显的优势是无需注射,可覆盖的人群范围更广,特别适合婴幼儿群体。同时口服疫苗可实现常温运输和贮存,更加方便快捷。

其次,与吸入式疫苗类似,口服疫苗也能接触到大部分黏膜表面区域,触发强大的黏膜免疫防线。

最后,像脊灰病毒这类粪-口传播病毒,减毒后的活病毒依然可以在肠道中繁殖并经粪便排出,可以在人群中继续循环。其他人接触后也会引起自身的免疫反应,相当于接种了疫苗。

口服疫苗的研发难度较大,主要原因是疫苗的有效成分在经过胃肠道后往往无法存活。此次Oramed设计了一种能够经受胃肠强酸性环境的胶囊,确保疫苗有效成分不受破坏。

无论何种给药方式,最终还是要看临床试验真刀真枪的考核。期待更多剂型的新冠疫苗上市,给我们带来更多选择。

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