疫情 | 2020Q1，具有里程碑意义的8项临床数据

作者：医药魔方

来源：医药魔方

由于新冠肺炎疫情仍在全球多个国家肆虐蔓延，新药临床试验的进展受到了较严重的影响，许多生物医药企业纷纷发布通知，推迟临床试验的启动计划或者新药商业上市计划，这毫无疑问会对后续的新药注册审批节奏产生不利影响，因此殷切期望疫情能够早日得到控制。

2020年第1季度的宝贵时光也在紧张抗疫的情绪中悄然流逝。我们不妨再回头看看过去3个月全球公布的一些临床研究结果，其中不乏一些具有关键里程碑意义的重磅临床治疗进展，也可藉此感受到一些积极的正能量。

ZGDH3研究，III期

药物：多纳非尼（BRAF/VEGFR/PDGFR多激酶抑制剂）

公司：泽璟制药

适应证：单药一线治疗晚期肝细胞癌

里程碑意义：全球首个单药一线治疗晚期肝细胞癌在生存获益和安全性方面均优于索拉非尼的药物

1月1日，泽璟制药宣布多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌的III期ZGDH3研究达到了预设的主要终点，中位总生存期（mOS）显著优于索拉非尼对照治疗组，达到统计学和临床意义的显著延长，并且在3级及以上不良事件发生率、药物相关停药或减量等方面显示出更优的安全性。3月23日，泽璟制药公告称已向NMPA提交了甲苯磺酸多纳非尼片的新药上市申请（NDA），目前等待正式受理中。

肝细胞癌临床一线治疗的标准药物是索拉非尼，自其获批上市的10多年来，一直没有药物能够单药一线“头对头”打败索拉非尼。O药、K药也都是作为肝癌的二线疗法被加速批准，但是在上市后的确证性研究中均未达到预设终点，以失败告终。Tecentriq+Avastin的联合方案打破了肝细胞癌10多年来一线治疗的僵局，在一线治疗不可手术切除晚期肝细胞癌的III期研究中显示出了优于索拉非尼的疗效数据。多纳非尼是晚期肝细胞癌治疗领域十二年来全球范围内第一个在单药头对头比较的大型III期临床试验中，生存获益和安全性均优于索拉非尼的抗肿瘤新药。

根据中国癌症登记中心的统计，2018年中国肝癌新发病例数达40万例，占全球肝癌新发病例数的48%。肝细胞癌是肝癌的主要亚型，大约占到所有肝癌患者的90%，2018年新发病例数达到36万例。

JAVELIN Bladder 100研究，III期

药物：avelumab（PD-L1单抗）

公司： 辉瑞/默克

适应证：尿路上皮癌一线维持疗法

里程碑意义：首个成功改善晚期尿路上皮癌患者总生存期的一线免疫疗法

1月6日，辉瑞/默克雪兰诺宣布III期JAVELIN Bladder 100研究在预定的中期分析中到达了改善OS的主要终点。JAVELIN Bladder 100研究入组了700例初治的接受诱导化疗后疾病未进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，随机分组分别给予avelumab和最佳支持治疗（BSC）作为一线维持治疗，或只给予BSC。

结果发现，avelumab+BSC治疗组患者的生存期显著长于仅接受BSC的患者，而且这种统计学显著性差异在所有患者和PD-L1阳性亚组患者中均有体现。avelumab的安全性结果与之前研究一致，详细数据将在不久后召开的学术会议上公布。

膀胱癌是全球第10大常见肿瘤，2018年全球新确诊大约50万例膀胱癌患者。美国的膀胱癌患者数量占到全球的大约90%。如果膀胱癌发生转移，5年生存率只有5%。化疗是晚期膀胱癌患者当前的一线标准治疗方案，初始应答率很高，但是实现完全缓解的概率较低，大多数患者会在接受治疗的9个月内出现疾病进展。因此化疗后延缓疾病复发，延长患者总生存期是膀胱癌临床治疗面临的迫切需求。

2017/5/9，FDA加速批准avelumab用于铂类药物化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。JAVELIN Bladder 100研究的结果将作为确证性证据，被辉瑞/默克用于寻求获得FDA针对该适应症的完全批准。

PEGASUS研究，III期

药物：pegcetacoplan（补体C3抑制剂）

公司：Apellis Pharmaceuticals

适应证：阵发性睡眠性血红蛋白尿症

里程碑意义：第一个在改善PNH患者血红蛋白方面相比标准治疗药物Soliris（依库珠单抗）具有优势的在研药物，第一个证明在减少输血方面优于依库珠单抗的药物

1月7日，Apellis制药公司宣布其补体C3抑制剂pegcetacoplan一项治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的III期PEGASUS研究获得阳性结果。

PNH是造血干细胞基因突变导致红细胞膜缺陷性而诱发的一种后天获得性溶血性疾病，是一种威胁生命的慢性罕见血液疾病。临床表现为与睡眠有关、间歇发作的慢性血管内溶血、血红蛋白尿等。PNH全球患者数量大约15000人，患者发病高峰年龄在20～40岁之间，个别发生在儿童或老年，男性显著多于女性。PNH治疗选择有限，标准疗法是Alexion公司2007年推出的补体C5抑制剂依库珠单抗。

PEGASUS 研究入组了80例PNH患者，评估pegcetacoplan相比依库珠单抗的疗效和安全性差异。患者在入组前必须先经依库珠单抗治疗并达到病情稳定3个月以上，基线血红蛋白水平＜10.5g/dL。在前4周导入期内，患者接受每周2次的pegcetacoplan 1080mg以及依库珠单抗。在之后的16周随机、对照治疗期内，患者随机化分组，分别接受每周2次的pegcetacoplan 1080mg或之前剂量的依库珠单抗。完成随机对照治疗期的患者，不考虑此前的随机化分组结果，均继续接受32周开放标签的pegcetacoplan治疗。

初步数据表明，pegcetacoplan组（n=41）患者第16周的血红蛋白水平较基线水平（8.7g/dL）增加了2.4g/dL，依库珠单抗组（n=39）患者血红蛋白水平较基线水平（8.7g/dL）减少了1.5g/dL，pegcetacoplan相比依库珠单抗可使血红蛋白显著改善3.8g/dL（p<0.0001）。此外，pegcetacoplan在减少患者输血方面显著优于伊库珠单抗（不需要输血患者85% vs 15%），在LDH水平和疲劳评分方面也有积极结果。安全性方面，pegcetacoplan与依库珠单抗具有可比性。研究的详细结果将在不久后召开的学术会议上公布。

Soliris的2019年全球销售额达到39.46亿美元，其作用机制是与人C5补体蛋白特异性结合，阻止其裂解为C5a和C5b，从而无法形成膜攻击复合物。而pegcetacoplan作用的是C5的上游信号分子补体C3，可以同时阻止血管内溶血和血管外溶血。pegcetacopla将使PNH的临床治疗标准进行较大的提升。

DESTINY-Gastric01研究，II期

药物：DS-8201（HER2 ADC）

公司：阿斯利康/第一三共

适应证：接受过2种以上疗法（包括曲妥珠单抗、化疗）后疾病进展的不可手术或转移性HER2+胃癌或胃食管连接部癌

里程碑意义：第一个在胃癌中获得关键积极临床数据的ADC药物，有望成为首个获批治疗胃癌的ADC药物

1月27日，第一三共/阿斯利康宣布抗体偶联药物DS-8201治疗晚期胃癌或胃食管连接部癌患者的关键II期DESTINY-Gastric01研究获得积极一线结果。

DESTINY-Gastric01研究采用开放标签设计，在日本和韩国的多个中心入组了189例既往接受过2种以上疗法（包括曲妥珠单抗和化疗）的不可手术切除或转移性HER2阳性胃癌或胃食管连接部癌患者。患者按照2:1随机分组，分别给予DS-8201（6.4mg/kg，每3周1次）或临床医师选择的化疗（紫杉醇或伊立替康单药）。研究的主要终点是ORR，次要终点是OS、PFS、DOR、DCR、药动学、安全性等。

结果显示，DESTINY-Gastric01研究到达了主要终点，DS-8201治疗组经独立审评委员会评估的ORR较对照组有统计学意义和临床意义上的显著改善，同时对关键次要终点OS的改善也具有统计学和临床上的显著意义。DS-8201的总体安全性和耐受性数据与既往研究结果一致。

DS-8201可以说是眼下最受关注的ADC药物，在阿斯利康做出69亿美元的收购之后，去年底刚刚被FDA批准首个适应症，用于治疗既往已经接受2种以上HER2靶向疗法的不可手术切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。纵观全球ADC药物，HER2是最集中的靶点，而HER2突变率较高的乳腺癌和胃癌则是开发最集中的适应症，不过到目前为止还没有ADC药物在胃癌上获得积极的概念性验证临床数据，DS-8201则打破了这一现状，有望成为首个获批治疗胃癌的ADC药物。

胃癌是全球第5大常见癌症，是第3大癌症死亡原因。2018年全球新发胃癌病例大约为100万例，死亡病例为78.3万例。胃癌多见于东亚国家，韩国和日本分别是胃癌发病率第1高和第3高的国家。2018年日本经年龄标准化后的胃癌发病率为27.5/10万人，韩国为39.6/10万人。大约20%的胃癌患者是HER2阳性。胃癌预后较差，即便是早期确诊，胃癌患者的长期生存结局也不理想。HER2阳性胃癌患者的一线治疗方案通常是化疗联合曲妥珠单抗，对于接受曲妥珠单抗后进展的HER2阳性胃癌患者，目前没有其他HER2疗法获批。

NCT03889639，II期

药物：SAR442168（BTK抑制剂）

公司： 赛诺菲

适应证：复发型多发性硬化症（RMS）

里程碑意义：BTK抑制剂治疗多发性硬化症（MS）的第2项概念性验证研究结果，SAR442168有望成为首个改善复发MS患者脑损伤的药物

2月6日，赛诺菲宣布其BTK抑制剂SAR442168治疗复发型MS的一项II期临床研究到达主要终点。该IIb期剂量范围研究采用随机、双盲、安慰剂对照、交叉用药设计，其中一组患者（n=60）接受4种不同剂量SAR442168，治疗12周，之后换用安慰剂，治疗4周。另一组则在接受SAR442168治疗之前，先接受了安慰剂治疗。另外一组患者（n=60）先接受4周安慰剂治疗，之后换用SAR442168，以提供剂量效应曲线和模拟安慰剂暴露。

第12周的钆增强T1加权影像检测结果显示，SAR442168在减少患者脑部病灶数量方面呈现剂量依赖性，SAR442168的安全性与之前公布的数据一致，详细数据将在不久后召开的医学会议上公布。该II期研究获得剂量效应曲线将为SAR442168的III期研究提供剂量依据。赛诺菲计划在III期研究中评估SAR442168对MS复发频率、残疾进展、中枢神经损害方面的疗效，针对复发和进展型MS的相关临床试验都将在年中启动。

MS是一种人体免疫系统异常攻击中枢神经系统引起的慢性疾病，在欧洲和美国属于高发病种，大约影响120万人。尽管MS的治疗手段有了极大提高，但是大约1/4的复发型MS患者的残疾程度会随着时间进展而日益严重，最终进展为几乎没有治疗选择的进展型多发性硬化症（PMS）。

BTK是B细胞类恶性肿瘤新药开发的热门靶点，已上市和在研BTK抑制剂的适应症也几乎都集中在MCL、CLL/SLL等B细胞血液肿瘤，开发用于治疗MS属于新的尝试，此前只有默克evobrutinib一家完成治疗MS的概念性验证，进入到III期研究。SAR442168是口服高选择性BTK抑制剂，同时具有较强的血脑屏障穿透能力，I期研究在脑脊液中也检测到较高的SAR442168药物水平，有望成为首个改善复发MS患者脑损伤的疗法。

INCREASE研究，III期

药物：Tyvaso (曲前列尼尔)

公司：United Therapeutics

适应证：间质性肺病相关肺动脉高压（PH-ILD）

里程碑意义：针对PH-ILD患者开展的最大规模临床研究，首个在PH-ILD患者患者中获得成功的III期研究

2月24日，United Therapeutics宣布Tyvaso (曲前列尼尔) 吸入溶液治疗间质性肺病相关肺动脉高压（WHO对肺动脉高压的分类3）的III期INCREASE研究到达主要疗效终点，治疗16周后的6分钟行走距离（6MWD）相比安慰剂组增加了21米，具有统计学意义上的差异，而且在按照病因学、疾病严重程度、年龄、性别、基线血液动力学、剂量等不同因素进行亚组分析后均可观察到这种获益。此外，Tyvaso 治疗在心脏生物标志物NT-proBNP、第一次临床恶化时间、第12周6MWD峰值变化、第15周6MWD变化等次要终点指标上均可为患者带来显著改善。

同时患有间质性肺病和肺动脉高压的患者往往临床预后更差，相比仅患有间质性肺病的患者通常会死亡更早。美国目前大约有30000例PH-ILD患者，但没有任何疗法获批，临床需求远未得到满足。

INCREASE研究采用随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计，入组326例患者，是针对PH-ILD患者开展的最大规模临床试验，并且获得了明确的获益证据，可以显著改善患者的生活质量。

COUGH-1/COUGH-2研究，III期

药物：gefapixant（P2X3受体拮抗剂）

公司：默沙东

适应证：慢性咳嗽

里程碑意义：目前尚无任何新药专门获批用于治疗慢性咳嗽，gefapixant是首个公布III期数据的P2X3受体拮抗剂

3月17日，默沙东宣布了gefapixant治疗难治性或病因不明慢性咳嗽的两项关键III期COUGH-1和COUGH-2研究的一线结果。

COUGH-1 (NCT03449134) 和COUGH-2 (NCT03449147)研究均采用国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，分别入组732例和1317例咳嗽时间1年以上的难治或病因不明的慢性咳嗽患者。两项研究均随机分为3组，包括gefapixant 45mg，gefapixant 15mg和安慰剂组，研究的主要疗效终点分别是第12周和第24周时24小时内平均每小时咳嗽次数。

COUGH-1研究第12周结果和COUGH-2研究第24周结果显示，gefapixant 45 mg每日2次相比安慰剂能够显著降低每小时的咳嗽次数，但是两项研究中gefapixant 15 mg每日2次均未能到达减少咳嗽次数的主要疗效终点。gefapixant 的疗效和安全性与II期研究的结果一致。两项研究将继续进行，以收集更多的证据。

慢性咳嗽（咳嗽时间持续8周以上）在全球成人中的发病率大约10%，但是目前尚未有任何新药获批治疗慢性咳嗽，治疗需求远未得到满足，但是全球范围内拟开发用于治疗慢性咳嗽的项目屈指可数。P2X3受体的过度激活被认为与感觉神经元的超敏有关。气道、肺部受到损伤或感染后会发生感觉神经元超敏，引起持续而频繁的咳嗽。gefapixant作为P2X3受体拮抗剂具有明确的减少咳嗽次数的效果，完成了概念性验证，尽管在II期临床中也出现了较高比例的味觉障碍，但是仍有较大希望凭借III期数据成为first in class的慢性咳嗽新药，也将为其他P2X3受体拮抗剂类新药开发增强信心。

DAPA-CKD研究，III期

药物：达格列净（SGLT-2抑制剂）

公司：阿斯利康

适应证：慢性肾病

里程碑意义：首个在不区分糖尿病的人群中证明对慢性肾病有效的SGLT2抑制剂，有望成为首个治疗慢性肾病的SGLT-2类药物

3月30日，阿斯利康宣布达格列净治疗慢性肾病的III期DAPA-CKD研究获得积极结果，按照独立数据监测委员会的建议决定提前终止该项研究。

DAPA-CKD研究计划在全球21个国家纳入4245例尿白蛋白排泄率升高的II-IV期慢性肾病患者（不考虑是否伴有2型糖尿病），主要评估在标准治疗基础上给予达格列净10mg和安慰剂的疗效和安全性差异。研究的复合终点是肾功能恶化或死亡，定义为eGFR连续下降50%以上，进展至终末期肾病、心血管死亡、肾死亡。研究的详细数据将在不久后的医学会议上公布，阿斯利康将即刻启动与全球监管机构的沟通，讨论申请上市的事宜。

SGLT-2（钠-葡萄糖协同转运蛋白）主要在肾脏表达，主要参与葡萄糖在肾脏的重吸收，因此SGLT-2抑制剂提供了一种不依赖于胰岛素的降糖新机制，最早是被作为降糖药来开发。但是随着临床研究的不断深入，除了发现SGLT-2治疗2型糖尿病患者可以带来心血管结局的获益，甚至对心衰患者（无论是否有2型糖尿病）、慢性肾病患者（无论是否有2型糖尿病）也具有远期结局的获益。

达格列净治疗心衰的上市申请已经提交，并获得了FDA的优先审评。FDA还在2019年9月16日授予达格列净快速通道资格，以加快开发其用于延缓肾功能衰竭进展并预防慢性肾病患者的心血管和肾脏死亡风险。达格列净是首个在不区分糖尿病的人群中证明对慢性肾病有效的SGLT2抑制剂，也就是说达格列净未来的身份将超越单纯的降糖药，同时也是心衰治疗药物、慢性肾病治疗药物。