如何正确地打开阿尔茨海默领域的投资方式？

作者 | 桃园刘华强

数据支持 | 勾股大数据

上周末，中国海洋大学、中科院上海药物所与上海绿谷研发的GV-971(甘露特钠胶囊，商品名“九期一”)获批有条件上市，引起巨大的社会反响和争议。

周末公众讨论的热点主要聚焦于三个方面：

1）包括GV-971在内的阿尔茨海默病药物的艰辛研发历程；

2）GV-971的疗效、药理机制和临床数据的一些疑点以及药监系统给出的“有条件批准”；

3）上海绿谷等研发主体的一些不算光彩的历史。

不过，尽管有这些争议，一点也不妨碍周一回来，躁动的市场对阿尔茨海默概念股的追捧，有几只股票也因疑似概念股而涨停，这就是A股。今天就来谈谈阿尔茨海默以及真正的投资机会在哪里。

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关于阿尔茨海默病

阿尔茨海默病，俗称老年痴呆，是一种神经系统退行性疾病，主要的临床表现有记忆丧失、思维受损、性格变化以及执行功能障碍等，常见于老年人。由于目前尚无疗效突出的药物治疗阿尔茨海默病，因此相关患者、家庭和社会承担了极大的身体、精神与经济压力。

有很多我们耳熟能详的名人都饱受阿尔茨海默症的困扰，比如“认不出妻子”的美国前总统里根、“重复问同一个问题”的英国前首相撒切尔夫人以及被称为“光纤之父”的诺贝尔物理学奖得主高锟。

图：诺贝尔物理学奖得主高锟(左)在瑞典领奖

阿尔茨海默病已经造成了极大的社会负担，据《2018年世界阿尔茨海默病报告》，全球有约5000万阿尔茨海默病患者，造成的相关成本达1万亿美元。而且，在人口老龄化的背景下，患者数量会继续增加，造成的社会负担也会逐年加剧。

一方面，越来越多的患者数量带来了非常沉重的社会负担，另一方面，研发阿尔茨海默病药物的药企们则屡屡受挫，而且屡败屡战、屡战屡败...

根据公众号八点健闻，自2002年美国FDA批准美金刚之后，全球已经有17年没有阿尔茨海默病的新药上市了。在过去20多年里，全球各大药企相继重金布局，但是成功率仅2.7%，绝大多数研发均以失败告终，失败理由也主要是药物的疗效达不到主要终点。换句话说，过去20多年里，药企们投入了数千亿美金都找不到一个有明确疗效的分子式。

作为对比，最近几年FDA每年都会批准约10个甚至更多的肿瘤药，产生这种差异的主要原因可能就是当前人们对阿尔茨海默病的认知还有很多不足。

目前，阿尔茨海默病的发病机制依然不清晰，最具代表性的理论假说是Aβ淀粉样蛋白假说和Tau蛋白假说，但是针对这两种假说的临床研究都以失败告终。最近又陆续出现了诸如葡萄糖代谢紊乱、慢性炎症反应和脑肠轴等假说，其中，脑肠轴假说正是此次GV-971所依赖的理论机制。

既然阿尔茨海默病的新药研发异常艰难，似乎投资机会还是在已有的一些药物上。那么，阿尔茨海默病现在的治疗和用药情况是怎样的呢？

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阿尔茨海默病的用药情况

全球市场：用药金额下滑，主要是因为没有新药填补专利悬崖

根据前瞻网，美国FDA在过去的20多年里一共批准了5个新分子和1个复方制剂用于治疗阿尔茨海默病，具体来说有：他克林(1993年获批)、多奈哌齐(1996年获批)、卡巴拉汀(2000年获批)、加兰他敏(2001年获批)、美金刚(2002年获批)以及美金刚多奈哌齐复方制剂(2014年获批)。

多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏都是乙酰胆碱酯酶抑制剂，美金刚是N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制剂。前者主要是可以增加更多的乙酰胆碱、帮助神经细胞产生更多的通讯信息，后者则主要是改变神经细胞的交流方式。这两种药在本质上都不能干预神经细胞的死亡，也就没有对阿尔茨海默病的病理生理机制进行治疗，都属于改善认知症状的药物，并不能起到延缓疾病的效果。

但这并不妨碍这些产品整体都取得了不错的商业化成功(1993年上市的他克林由于副作用过大，现已不再使用)：

• 灵北于1996年上市的多奈哌齐在2009年达到40亿美元的销售峰值；

• 诺华于2000年上市的卡巴拉汀在2013年达到20亿美元的销售峰值；

• 强生于2001年上市的加兰他敏在2009年达到5亿美元的销售峰值；

• Forest于2002年上市的美金刚在2011年达到20亿美元的销售峰值。

但是随着多奈哌齐、卡巴拉汀、美金刚等重磅产品陆续专利到期，仿制药迅速以低价抢占市场，再加上没有新药获批填补专利悬崖，因此，全球阿尔茨海默病药物的市场规模出现了较大波动，17年全球市场规模仅40亿美元，未来行业规模增长情况依然取决于新药的获批情况。

中国市场：用药金额不低，但用药结构耐人寻味

按照ATC三级分类，阿尔茨海默病用药基本可以归属于抗痴呆药以及用于治疗注意力缺陷多动症的精神兴奋药和益智药。

根据pdb样本医院数据库，2018年国内的抗痴呆药在样本医院的市场规模约12-13亿元，17-18年每年平均下滑3-5%；治疗注意力缺陷多动症精神兴奋药和益智药在样本医院的市场规模超30亿元，17-18年每年也约下滑3-5%。

据此估计，中国阿尔茨海默病药物市场规模可能在200亿元甚至更高，但是销售额排名靠前的却不是FDA批准的几款药，而是可能比GV-971更具中国特色的产品。

具体来看，估计2018年样本医院奥拉西坦13-15亿、胞磷胆碱6-8亿、脑蛋白水解物7-8亿、长春西汀6-7亿、多奈哌齐3亿、美金刚1-2亿、卡巴拉汀3000万、石杉碱甲1000万。具有中国特色的奥拉西坦、胞磷胆碱、脑蛋白水解物以及长春西汀等占据了绝大部分市场，而上文所述的经FDA批准的多奈哌齐、卡巴拉汀以及美金刚的销售额占比估计不到25%。

这意味着，中国许多阿尔茨海默病患者都还没有使用在美国已经上市多年、疗效相对明确的美金刚、多奈哌齐等。而在现在的医药环境下，具有中国特色的神药们的日子越来越不好过了，卫健委在今年7月发布的《第一批国家重点监控合理用药目录》基本给“中国特色的”奥拉西坦、脑蛋白水解物以及长春西汀等药物盖上了“棺材板”，意味着美金刚们迎来了新的发展机遇。

图：卫健委发布的第一批国家重点监控合理用药目录中不少都是阿尔茨海默病领域的神药

数据来源：国家卫健委

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从“美金刚们”里找投资机会

第二部分我们研究了全球阿尔茨海默症的用药情况以及中国市场的用药情况，对于全球市场而言，阿尔茨海默病领域的投资机会就是相应的创新药；对于中国市场，由于开发阿尔茨海默症新药的国内药企非常少，所以我们先从用药结构的变化寻找机会。

国内A+H股中有阿尔茨海默病药物的药企(主要指美金刚、卡巴拉汀以及多奈哌齐等疗效确切的药物)主要有：华海药业(多奈哌齐)、翰森制药(多奈哌齐)、辅仁药业(多奈哌齐)、力生制药(多奈哌齐)、京新药业(卡巴拉汀+美金刚)、联邦制药(美金刚)、复星医药(美金刚)、白云山(美金刚)。

但是，多奈哌齐、卡巴拉汀和美金刚三个药物都早已经过了专利期，国内这些药企都是仿制药而已，而仿制药的投资逻辑和创新药是有很大区别的。

在一致性评价和带量采购的背景下，成熟仿制药最重要的是竞争格局：多奈哌齐已经有超过10家国内药企拿到批文，华海通过了一致性评价，与原研的卫材暂时属于同一等级；卡巴拉汀目前仅京新药业拿到批文，此外就是原研的诺华；美金刚也已经有多家药企拿到批文，但还没有企业通过一致性评价。

前两次集采谈判结果已经告诉市场，如果竞争格局比较差，带量采购就是拼成本的价格战，所以，竞争格局比较差的成熟仿制药基本没有未来。

那么竞争格局最好的京新药业就值得今天的涨停板吗？还要多斟酌。

估计仿制药的研发是基本没有技术壁垒的，所以理论上卡巴拉汀也很快就会成为下一个多奈哌齐/美金刚，比如，绿叶的卡巴拉汀缓释/常释剂型就已经递交了上市申请。

不过，最重要的是这三个品种的带量采购将于何时到来。

尽管多奈哌齐和美金刚都已经有多家药企获得批文，但是市场规模都不大，也即前文所述的中国市场并不成熟。那么，医保局是否会对这种侵占医保资金很小的品种下手呢？药企们在降价获得规模并不大的市场份额与不降价拼销售能力之间又会如何取舍呢？

本文判断，在短期，以卡巴拉汀、美金刚等为代表的品种进入集采的可能性不大，或者，就算进入集采，药企们为了进一步开拓市场也都会留有一定的销售费用空间，也即降价幅度可能并不大。总之，短期相关药企存在不错的发展机遇，我们看好销售能力强的公司。

在长期，依然是只有具备明显疗效优势和独家专利保护的创新药才是“制药行业的核心资产”。但国内药企在阿尔茨海默症领域的创新研发很少，而且因为失败率极高，所以这一块标的比较稀缺，我们看好通过收购获得卡巴拉汀透皮贴新剂型的绿叶制药。