没有一分钱收入、持续亏损的诺诚健华要上市了,投资创新药的关键变量看什么?

作者 | 郭小靖

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近日,西湖大学校长、清华大学副校长、结构生物学家施一公再次成为大众关注的焦点,主要就是因为施一公参与创办的创新药企业诺诚健华拟赴港上市。

诺诚健华成立于2015年,是由我国著名结构生物学家施一公博士和曾任BioDuro总裁的崔霁松博士联合创办。目前崔霁松博士任公司董事会主席,施一公担任科学顾问委员会主席职务,施一公的妻子赵仁滨博士则是公司除崔霁松之外的唯一一名执行董事,主要分管生物学和临床开发。

公司董事会和高管团队大牛云集,绝大部分高管都有着非常优异的教育背景和从业经验,大多数高管都是海外名校生物化学等相关专业的phd,也大都曾在辉瑞、强生、罗氏、BMS、Merck等全球顶尖药企担任核心研发团队负责人。

公司成立以来,主营业务一直是创新药的研发、生产和销售,公司的定位是研发和商业化best-in-class或者first-in-class的靶向药。因为公司尚未有产品商业化,所以同样是一家没有收入、持续亏损的生物科技公司。

根据招股书,目前公司有9款在研新药,其中3款进入了临床开发阶段,基本都是用来治疗癌症、自身免疫疾病等疾病,癌症等疾病也是目前全球创新药企业重点聚集的领域。具体来看,公司的三款进展最快的创新药分别是BTK抑制剂,泛FGFR抑制剂以及FGFR4抑制剂:

1)BTK抑制剂

因为BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)是B细胞受体信号通路的关键成分之一,也是NHL等各种淋巴瘤细胞增殖和存活的调节剂,所以我们就能通过阻断B细胞受体对BTK的活化来实现对B细胞的生长抑制、进而发挥抗肿瘤的活性,BTK抑制剂孕育而生。

BTK抑制剂的适应症主要有CLL、SLL、MCL、MZL、CNSL、WM等多个淋巴瘤的细分适应症。目前全球约有270万淋巴瘤患者,年新发患者超过50万例,估计中国的淋巴瘤患者超60万,年新增约10万例,其中大部分患者都是BTK抑制剂的潜在客户。

目前全球已经上市两款BTK抑制剂产品,分别是强生的伊布替尼(14年美国上市,17年中国上市)和阿斯利康的acalabrutinib(17年美国上市,中国暂未上市)。公司的BTK抑制剂进展最快的适应症已经处于注册型临床试验,预计19年Q4即将在中国递交上市申请。

BTK抑制剂一经问世,就凭借突出的疗效在商业上迅速取得突破。2018年两款BTK抑制剂的全球销售额超过45亿美元,且增速超40%,机构预测BTK抑制剂的全球销售额峰值有望突破200亿美元,中国峰值超150亿元。

2)泛FGFR抑制剂和FGFR4抑制剂

公司第2款和第3款创新药均为FGFR靶点的抑制剂,FGFR是成纤维细胞生长因子受体,常见于泌尿上皮性膀胱癌、胆管癌、肝细胞癌、乳腺癌等实体瘤,同时,公司也创造性地探索了FGFR抑制剂在系统性红斑狼疮等自身免疫疾病的应用。

目前全球仅强生的泛FGFR抑制剂在2019年获批上市,包括诺诚健华在内的全球众多药企的相应产品多处于不同的研发阶段。公司的泛FGFR抑制剂在胆管癌和尿道上皮癌的适应症处于一期临床,FGFR-4抑制剂在肝细胞癌的适应症也已经进入一期。

因为全球范围内也仅有一款FGFR抑制剂刚刚上市,目前还没有可供参考的销售额数据。但是从对应的患者群来看(根据招股书,全球每年新增约120万FGFR突变患者;仅尿路上皮癌和胆管癌两个适应症每年新增患者数量就70万例),FGFR抑制剂可能有不亚于BTK抑制剂的市场空间。

无论是BTK抑制剂,还是FGFR抑制剂,公司目前的进展都属于全球第一梯队。而从疗效来看,公司的产品都有一定的成为best-in-class的可能(best-in-class即同类最佳,指同一治疗机制下疗效最优的药物)。

以BTK抑制剂为例,对标已上市的伊布替尼以及国内研发进展最快的百济神州的赞布替尼,公司的奥布替尼的药效时间更长、生物利用度更高。不过,奥布替尼并未进行与伊布替尼的头对头临床试验,说服力可能会打点折扣。

因此,简单从市场规模、海外销售额以及公司的研发进展来看,诺诚健华有很好的发展机遇。此次公司拟募资2.5亿美元,估计对应发行价估值大概12-15亿美元,价格也不错。但是,诺诚健华等创新药企的投资人都需要关注几个重要的风险:

1)创新药是“一将功成万骨枯”的商业模式

在医改、药改背景下,国内创新药行业方兴未艾。目前由国内药企研发并成功上市的创新药数量很少,而针对全新治疗机制、或相对不太成熟的靶点的国产创新药几乎没有,因此资本市场可能还不太理解纳斯达克Bio-tech式的“一将功成万骨枯”。

正是因为新药的市场空间诱惑性很高,同时失败率也很高,所以判断新药的研发成功概率成为创新药估值的核心变量之一尽管这个概率很难做出比较准确的预判,但是按照国内过去大多me-too类创新药来赋予核心假设的“P”是完全错误的。

以诺诚健华为例,BTK抑制剂临床速度进展最快,相对风险最低,但是FGFR抑制剂甚至许多临床前的项目能否取得不错的试验结果都还是未知数。

2)创新药是“长江后浪拍前浪,前浪死在沙滩上”的商业模式

创新药更是“长江后浪拍前浪,前浪死在沙滩上”的商业模式,在同一适应症下,创新药们更像是在不断打淘汰赛,前面的胜者有可能在接下来的临床比拼中就败下阵来。

因此,临床试验成功也不是万事大吉,对后续竞争的分析同样重要。“笑到最后,笑得最甜”,此刻的胜利不代表持续的胜利。

不过许多药企并未针锋相对般地头对头PK,但也因此临床数据的说服力就大打折扣。比如前面提到的诺程健华的BTK抑制剂,虽然公司临床数据显示在药效时常等方面优于已上市的伊布替尼,但是并未进行头对头临床,说服力大打折扣。

最后,“击败自己的常常不是同行”。不同治疗机制、甚至不同治疗方向的疗法可能彻底消灭自身的市场。比如,有一部分肝癌患者是由于丙肝转化而来,目前丙肝基本被人类攻克,那就意味着有一部分治疗肝癌的药物的市场被消灭了。

3)海外市场的商业化风险

国内以诺程健华为代表的创新药公司多采取“中美双报、国际多中心临床开发”的研发模式,意味着创新药不仅卖给中国患者,更卖给欧美发达国家,毕竟发达国家才是创新药消费的真实市场。

但是海外市场强敌林立,目前还没有一家中国公司能把创新药卖到美国,未来就算真正获批上市了,如何在海外销售也是摆在企业面前的一大问题。对于诺诚建华这类的小型药企来说,通过自建销售团队的模式基本走不通,与CSO合作、或者权益转让的模式则就是变相赚取许可收入的模式,这对于资本市场来说,就是业绩变得难以预测。

4)中国市场的定价风险

最后是中国市场的定价风险,其实也就是市场规模缩水多少的问题。

前面已经提到,创新药的消费场景主要出现在发达国家,主要就是因为创新药太贵了。创新药企业想要收回高昂的研发开支、并通过专利保护带来的壁垒和议价权尽可能赚取利润,导致创新药的价格异常昂贵。

以BTK抑制剂为例,美国的年治疗费用约18万美元,尽管中国市场已经进行了降价,年费用也依然有10万美元,这对于中国患者来说基本是无法承受的。所以创新药如果想要放量,就必须进医保。

估计中国医保基金年支出约16000亿元,增速基本就是GDP和政府财政支出的平均增速,16000亿的蛋糕要分给中国制药行业全体,不只是创新药。掌管16000亿医保资金的医保局依然是产业链上下游最具话语权的部门。

因此,随着创新药获批上市&降价进医保逐渐成为常态,在疗效与格局上不占优势的创新药的价格降幅可能会像“带量采购”一样惨淡,那么市场规模相比全球对标的数值同样会大大缩水。对于创新药、尤其是适应症人群规模不大的创新药来说,医保支付与相对应的定价就是估值的核心变量。

总之,随着医改、药改的顶层设计基本完成、具体政策的逐渐落地,药企转型创新是大势所趋,但这不意味着做了创新药就能赢得光明的未来,后续的疗效、定价等都是影响行业发展的关键因素。

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