【产业篇】2018年国内创新药发展回顾与2020年展望:创新加速,变革时代

带量采购政策之后看国内药企发展路径的分化

作者:兴业证券医药小组 

来源:兴证医药健康

 写在前面的话:

2018年的中期,兴业医药团队撰写了近200页的长篇深度《全球视野,中国创新》,对2017年医药行业的政策变革,国内重要的研发型医药上市公司品种线进行了梳理。这篇报告也开启了A股医药卖方团队做年度回顾性深度研究的先河。

一年的时间并不算长,然而在过去的一年中医药行业经历了少有的深刻变革。机构上,国家医保局应运而生,药监局、卫健委也在国务院机构改革的过程中经历了责权的调整;制度上,带量采购开启了仿制药新的游戏规则,DRGS对医疗机构的诊疗行为更将带来深远影响;产品上,我们既见证了国产PD-1单抗在18年底的问世,也看到了疫苗事件的广泛社会影响。

为了给投资人更好的全景展示过去一年的产业动态和相关企业研发管线的进展,兴业医药团队的多位成员从4月份开始动笔,历经4个月时间撰写了这篇近300页的深度报告《创新加速,变革时代》,报告从政策、产业、投资三方面全景展示了一年来行业的变化,同时也对27A股、H股和非上市创新药领军企业的管线进行了分析。谨以此报告致敬为中国创新药研发做出重大贡献的科学家、企业家和投资人,祝愿中国生物医药行业的明天会更好!

最后,我们想说的是,由于我们自身水平的局限和创新药领域快速的技术迭代,报告本身难免存在各种不足之处,还望各位投资人多多指正,督促我们进一步提升水平。报告中相关产品的评估具有诸多客观条件的限制,仅供参考,我们在报告的最后部分也对报告的局限性和不足做了讨论,希望投资人在阅读时加以参考。

产业篇:带量采购政策之后看国内药企发展路径的分化

2.1

仿制药企:超额利润逐步被压缩,定价和销售模式长期面临重塑

2018年12月,业内关注的4+7药品带量采购预中标结果发布。根据采购预中标结果来看,整体价格较2017年最低价降幅约52%,药价水平显著降低。本次的采购方案经过深改委讨论,是最高层对药品采购做的“顶层设计”。其政策核心包括:1.单一货源中标;2.最低价中标;3.配合一致性评价推进。从价格层面来看,本次带量采购同品种报价最低的企业获得预中选资格,然后进入议价谈判确认程序,根据同品种不同企业的数量以最低报价(3家及以上/不多于2家但降幅排名前列)或者在最低报价基础之上再进行一定的议价降幅(不多于2家企业)确定拟中标资格。整体来看,有6个品种因为未能确定最终价格而流标。本次带量采购拟中标的企业之中国内企业占92%(仅吉非替尼和福辛普利由外资企业中标,且价格较周边国家和地区低25%以上),本次带量采购的平均降幅(相对于2017年试点地区有参考数据的最低价)约为52%,降幅最大的品种达96%,参与竞标的国内企业数在3家及以上的品种平均降幅为57%,参与竞标的国内企业数为2家和1家的降幅分别为49%和29%。整体来看,多数品种的药价水平较之前显著降低,有望进一步节省患者的用药负担和医保费用的支出。

此次带量采购改变了此前药品采购受诟病较多的招采分离、量价脱钩的影响。量价挂钩的背景之下试点品种的价格预计普遍较现有的中标价格有所下调。本质上是在质量有保证的品种(未来可能是通过一致性评价的品种)中选择价格最低者,给予其最大的市场份额。带量采购之后,医保部门通过医保额度、定期核查等方式保证带量采购品种的使用,从而使得之前药企为了推广仿制药品种产生的大量的销售费用得以节约。当然,相比于价格的下降,销售费用的降低具备滞后性,也将是一个长期的过程。此外,医保/医院部门对医院的结算从数月甚至更长时间的账期到提前预付,也将减轻企业的财务费用率。

从价格分析来看,虽然带量采购政策之下,仿制药的终端价格下降是必然趋势,但利润端的变化幅度将远小于收入端,主要原因在于销售费用和财务费用的缓冲。和国外相比,由于独具特色的国情,国内企业的销售费用率显著较高,从而为缓解降价对利润的冲击充当了较厚的“安全垫”。

从海外仿制药企业的经营来看,由于多数仿制药定价较国内低,多数海外仿制药企业的盈利能力(毛利率/净利率)等较国内仿制药企业低。海外仿制药企业的主要业务基本上分为两块,一方面是大量普通的仿制药品种,该类业务主要通过薄利多销的形式,销售收入的体量往往并不大,面临一定的竞争,利润率水平不高,但庞大的品种数量可以增加企业在面对下游客户/采购商的议价能力;另外一类是盈利能力较强的主打品种(包括部分难仿品种和创新药),往往单个品种可以做到上亿美金甚至超过10亿美金的体量,是很多仿制药公司利润的主要来源(例如MYLAN旗下 epipen、TEVA旗下格拉替雷等品种)。

从短期来看,带量采购利好部分品种的进口替代,但长期来看,国内此前定价较高的仿制药价格将会逐步下降,向美国日本等成熟市场靠拢。带量采购对仿制药企业原有的发展模式产生了较大冲击,对企业的研发、生产、销售等环节都将带来显著的影响。

从品种上考虑,此前仿制药的立项往往聚焦在“大品种”,追求争首仿/保前三,强调“唯快不破”,部分国内优质的典型仿制药企业通过凭借“产品(大病种)、时间(CFDA审批和首仿及招标准入带来的时间窗口)、销售(多数以自营为主)”打造三个维度护城河,维持了“90%毛利,30%净利,30%增长”的高速发展,也在特定的历史环境下给投资者带来了显著的超额收益。但是在新的带量采购环境之下,仿制药研发“唯快不破”的状况正在发生变化,产品的立项标准逐步发生变化,“销售”和“时间”上的要求将逐步降低,对于企业成本和规模的要求却将显著提升,成本将在很大成都上决定企业的利润和所能够获得的市场规模,成为各大厂家比拼的重要环节。

展望未来,后续储备品种较多且有能力通过一致性评价,且愿意以降价换取市场的企业有望成为新的招采规则下的受益者。此外,具备一定的研发能力和销售渠道的行业龙头企业在估值合理的情况下依然会获得确定性的绝对收益。从长期来看,只有具备一定的产品管线和在研品种梯队并且能够持续的进行研发投入的公司才有可能在激烈的市场竞争当中胜出,这也将逼迫企业加大研发投入进行转型升级。

2.2

从仿制到创新:路径不同,殊途同归

整体来看,由于国内医药行业从研发、申报到销售等众多环节的政策都在逐步发生显著变化,过去企业以仿制药为主的经营模式将面临日益增加的压力,而创新药领域则将逐步享受从加速审评到医保承接力度加强的红利,因此从2015年开始国内仿制药企业逐步提升研发费用的投入力度,国内医药企业进入研发阶段的“军备竞赛”。值得注意的是,借助于资本市场的力量,部分典型的Biotech类的研发型企业借助资本市场的力量融资,其研发投入力度往往更是领先于传统的医药企业。后续随着港股和A股对于研发型企业的上市政策更加利好,也在一定程度上加速了上述企业在研产品的上市进程。

另外一方面,由于传统的医药研发型企业部分不具备从源头开发创新药的技术水平,同时自己开发创新药也往往面临着投入强度较大、风险较高的不确定性。对这些企业而言,采取从外部引进或者合作开发的模式往往更为可行。

对于国内医药行业头部的企业而言,由于其往往具备较大的收入体量和现金流状况,且通过此前多年的积累已经积累了一定的研发能力,因此对于这类企业而言,往往结合现有的有优势的治疗领域进行自主的研发,且部分企业在个别领域已经具备了相当的技术水平。

2.3

善用产业链分工提升研发效率

目前中小型生物技术公司、虚拟公司和个人创业者在内的小型制药公司已经成为医药创新的重要驱动力。根据 Frost&Sullivan报告,2017年,全球小型制药公司数量达到7,454 家,占制药公司总数的 76%;而 FDA 批准新药数量的39%来自于小型制药公司。到 2022 年,预计小型制药公司数量将达到13,523家,占制药公司总数的 80%;FDA 批准新药数量的 47%将来自于小型制药公司。

这些小型制药公司没有时间或足够的资本自行建设期研发项目所需的实验室和生产设施却需要在短时间内获得满足研发项目所需的多项不同服务,现在部分一体化的研发外包平台能够满足其由概念验证到产品上市的研发服务需求,贯穿药物发现、临床前开发、临床研究,以及商业化生产全产业链提高整体研发效率。例如2018年药明康德帮助歌礼制药的丙型肝炎新药戈诺卫®、和记黄埔的结直肠癌新药爱优特®在国内成功获批,成为中国 MAH 试点开展以来首个支持获批创新药的受托生产商。

2.4

临床进度竞争激烈,患者入组+KOL重要性不容小觑

从目前临床试验的申报情况来看,由于目前阶段国内药企的研发类型以“Fast-follow”类型或者“Me-too/Mebetter”类型居多,从而使得在研发的临床阶段当中,部分热门领域的重复性较高,在同类项目较多的情况之下,不同企业的研发进度就显得尤为重要。如何通过部分关键的研究者加快患者入组的进度成为很多企业面临的重要问题。

根据2018年中国肿瘤临床试验蓝皮书的数据,2018年中国肿瘤临床试验总人数达49517,比2016年和2017年有较大增长,是2017年15253的3.2倍(这里试验人数并不代表2018年参加试验的人数,只是试验登记中的人数)。

就肿瘤等特定领域的治疗而言,国内相应的医疗资源高度集中一线和省会城市,肿瘤的诊断治疗向大城市和头部医院的聚集效应十分明显。因此,不管是临床试验还是上市之后的销售,其地域/医院/专家的集中度都相对较高。

在同靶点项目较多的情况之下,推进/加快患者临床试验的入组进度一方面需要企业的创新药项目具备差异化的优势,另一方面也需要在临床/上市后获得关键意见领袖(KOL)等大的学术专家的支持,进而利好公司产品后续进入各种诊疗指南和相关的学术推广。从近年来的临床试验申报数据来看,受制于研究能力的制约,国内的临床试验仍然集中在少数大型医院,且临床试验的牵头专家也较为集中。如果在临床阶段就和上述医院/专家形成紧密的合作,对于公司上市之后的临床推广也将有较大的帮助。

此外,对于一些此前在肿瘤等相关领域有较强大的销售网络的公司而言,借助其原有的销售网络的帮助,也有助于加快患者的入组和产品上市后的放量。

2.5

创新药上市后如何成功地进行商业化成为国内企业面临的重要课题

随着近年来国产创新药品种陆续上市,如何在国内特殊的医药环境之下成功的实现创新药成功的商业化也成为诸多研发企业面临的重要议题。和海外相比,国内的医药市场各地区差异极大。分层较为明显,患者的支付能力、医生对于创新药物的接受能力参差不齐。和仿制药相比,国产创新药在销售上未必能获得外资原研药学术推广的“红利”,传统上以价格为核心的“性价比”策略逐步失效,因此,从成功上市到成功实现商业化,对于国内研发企业而言依然面临一定的不确定性,且需要平衡短期和长期的利益

借鉴海外中小型新药研发公司的历史经验,当首个创新药产品上市时,大部分公司既往没有产品销售经验,也没有其他收入来源,公司未必有能力承担产品早期学术推广的费用,而第一个产品的销售又可能关系到公司的生死存亡,因此每家公司都会慎重选择。在自身规模不大或者产品较为单一时,选择销售能力较强的Bigpharma进行合作不失为一种符合短期利益且较为保守的方式。例如和记黄埔通过和礼来合作推广呋奎替尼、信达和礼来合作借助其渠道和影响力进行商业推广等。

但是,随着后续创新药上市品种增加和规模的扩大,几乎所有企业都会建立起内部团队负责产品的学术推广。鉴于研发型企业其早期的管理层多为科研背景出身,如何搭建其商业和销售团队以及如何对其进行激励成为管理层需要考虑的重要因素。从目前为数不多的案例来看,外企销售经验+科班出身+高学历+各级专家资源+能做学术沟通和推广,成为国内创新药企较为青睐的背景,而吸引的手段则多为高薪+期权挖人(以擅长肿瘤药销售的罗氏为例,在诸多国产抗肿瘤新药陆续上市的背景下,其商业团队被国内药企哄抢)。

但是,如何在中外药企不同的文化背景、激励力度之下保持商业团队的稳定和高效也成为团队组建之后亟待解决的问题。不同的底薪/激励的力度、不同的学术/市场支持力度都将考验着新团队的适应能力和执行能力。此外,相对于外资原研药,国内的创新药除了价格之外在临床认可度仍然不足,如何从试验数据中发现学术推广的差异点也成为创新药企从研发到销售环节需要密切配合的问题。

2.6

未来中国的创新型bigpharma需要更加具备国际化的项目运作能力

长期以来,由于在社会环境、医疗环境和研发水平等方面存在差异,导致国内企业在药物研发领域的国际化水平一直处于较低的层次,也落后于器械等领域。但近年来,国内企业不管是从“引进来”还是“走出去”来看,都已经有了长足的进步。仿制药领域,华海、普利等企业早已实现了在欧美等规范市场成规模的销售。

创新药领域,部分国内医药企业也早已从单纯的品种引进向专利/产品授权进行升级,合作的方式也从研发逐步过渡到销售等领域。早在2013年,百济神州就将旗下小分子在研药物全球市场开发和销售权许可给默克,价格高达2.33亿美元。2017年7月,百济神州与美国新基达成意向总额超过10亿美元的产品授权合作,再次刷新国内制药企业单品种权益转让的最高纪录,虽然后面随着新基被收购后续的合作面临不确定性,但仍然表明了跨国制药巨头对于公司产品和研发能力的认可。而进入2015年以后,本土企业品种海外授权越来越频繁。除百济神州外,还有信达生物将三个单抗药物转让给礼来,正大天晴将抗乙肝病毒药物中国大陆外的国际开发许可权转让给强生等。此外,还有如恒瑞、和记黄埔、再鼎等在海外的临床试验持续推进。

对于国内的纯研发型企业而言,和外企合作可以借助对方在国内对应领域的推广经验等实现快速的放量。此外,对于创新药的国际化而言,由于国内企业在独立推进海外临床和销售等领域还缺乏一定的经验,因此通过海外授权或者合作的方式等有助于加快产品的临床试验和上市销售的进度,减轻研发过程当中的不确定性风险。

整体来看,相较于国内患者有限的支付能力对于创新药放量的制约,欧美等发达地区对于高定价的创新药其接受程度更高,尤其是对于部分罕见病用药等品种,海外的市场规模更是远高于国内。因此对于国内部分在研的具备first-in-class或者best-in-class潜质的品种而言,通过合作实现产品的海外上市将在极大程度上增厚品种上市后的销售和利润。

另一方面,近年来随着越来越多的海外人才纷纷回国创业或者加盟国内药企,其对新药研发环节的熟悉和对海外市场的了解也将有助于国内企业进一步加快国际化的进程并且在融资过程当中更加有吸引投资者。

整体来看,药政审评审批制度改革和带量采购模式对于国内医药企业的发展模式产生了深刻的影响。在带量采购的冲击下,仿制药企业原有的“高定价、高费用、高毛利”的销售模式逐步发生变化,进而影响仿制药企业原有的估值中枢。对于多数医药企业而言,拓展包括创新药在内的新的增量品种成为企业面临政策冲击之下的必然选择。借助国内近年来药政审评审批的政策红利和资本市场的助力(详见后文投资篇部分),国内企业的研发类型从单纯的模仿/改进(Me-too/Me-better)到快速跟进(Fast-follow)甚至逐步追求First-in-class。而后续创新药产品上市之后如何进行销售推广也成为企业面临的重要问题。随着创新程度和临床疗效的改进,预计未来也将有更多的国内创新药企业逐步得到国际的认可,加速自身国际化的进程。

风险提示:研发失败及审评进度慢于预期,产品放量低于预期,公司治理及管理层变动的风险,疗效及安全性风险,投资者对创新药估值缺乏认知。

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