肿瘤创新药研发再传捷报，四环医药（0460.HK）第三代EGFR抑制剂获批临床-格隆汇

四环医药肿瘤药物研发再添一果，非小细胞肺癌靶向治疗药物获临床批件

四环医药肿瘤药物研发再添一果，非小细胞肺癌靶向治疗药物获临床批件！

四环医药自主研发1类创新药第三代EGFR抑制剂XZP-5809获得临床批件。该新药候选物的目标针对EGFR敏感突变（19位外显子缺失和L858R突变）和获得性耐药突变(T790M突变) 造成的非小细胞肺癌。EGFR突变是非小细胞肺癌患者中最常见的一种突变类型，尤其是在亚洲人群中可以占到40%到50%，一直是制药产业研究的最热门靶点之一。四环医药的EGFR抑制剂，是结构新颖靶向性强、作用机制明确的口服制剂；尤其是根据临床前数据预计，临床上对于肺癌脑转移的患者具有良好的药效；相对已经上市的同类药物具有独特优势，因对野生型EGFR活性低，副作用较少，允许更大的给药剂量窗，并且对心脏功能影响较小，

其未来成功上市后，将带给非小细胞肺癌患者一个更优的治疗选择。

一．肺癌 – 全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一

2018年全球肺癌发病例数为209.3万，中国癌症报告统计中国癌症按照发病例数排位，肺癌位居恶性肿瘤发病的首位，每年发病约为78.1万。据世界卫生组织预测，到2025年，我国每年新增的肺癌病死例数将超过100万，严重威胁人类健康。随着越来越多靶向药物进入国家医保目录，创新药物快速审评制度的与时俱进，中国市场的药物可及性已经显著改善。中国肺癌患者近5年的生存率，已经从上世纪末的7.5%上升到近20%的生存率，但还需要更多有效药物进入中国市场，满足中国市场庞大而不断增长的医疗需求。

图表一：中国预计新发恶性肿瘤病例数前十

数据来源：中国医药创新促进会,格隆汇整理

二．靶向治疗 - EGFR突变导致的非小细胞肺癌目前最佳疗法

尽管肺癌治疗领域近期取得了很大的进展，其中包括癌症免疫治疗手段，但是针对EGFR突变导致的非小细胞肺癌，靶向治疗仍然是目前的最佳选择。相对于手术、放疗及化疗等传统的治疗手段，分子靶向治疗是以致癌基因依赖性为理论依据，以肿瘤的致癌基因产物或其信号传导通路为治疗靶点，通过靶向酶抑制来阻断信号传导通路，从分子水平来逆转肿瘤的恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长。所以分子靶向治疗以其高特异性和相对较低的毒副反应已成为晚期患者的标准治疗方案，为癌症的治疗开辟了一个新天地。

随着分子医学的进展，人类对肺癌的理解深入到基因层面，特别是肺腺癌，可以精细到针对基因分型，如：EGFR突变肺癌，ALK阳性肺癌，ROS1阳性肺癌，BRAF阳性肺癌，将肺癌分解成越来越小的疾病，依据每个肺癌患者肿瘤的个体特征进行个体化治疗。

EGF（表皮生长因子）最初是在20世纪60年代发现的，到20世纪90年代末，欧美研究人员已经开始寻找方法来利用EGF和EGFR之间的关系研制新的治疗方法。初期的研究发现，EGFR靶向治疗对肺癌具有惊人和持久的抑制作用，且与传统的化疗药物相比，不良反应更少。2004年，研究显示，在美国大约15％的人患有EGFR中的驱动突变，当这些人接受EGFR靶向药物治疗时，其肿瘤都显著缩小，并且副作用较少。基因靶向药物是肺癌治疗的一个巨大突破，此后的科学家及胸外科医生、肿瘤科医生致力于设计研究更好的靶向药物。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）从21世纪初至今，已经历三代。第一代的EGFR-TKIs与EGFR的结合为可逆性，可治疗EGFR敏感突变（19位外显子缺失，Ex19 del或21位L858R突变，L858R）的NSCLC，但这些EGFR敏感突变的患者在接受可逆性EGFR-TKIs治疗10 - 15个月后可出现获得性耐药，最常见的获得性耐药为EGFR-T790M突变（约60%）。第二代EGFR-TKIs与EGFR的结合为不可逆，可增强与敏感突变位点的结合能力，使得药效持续力比第一代EGFR-TKIs更强。但因第二代TKIs属于pan-EGFR类抑制剂，对野生型EGFR也具有很强的抑制作用，因此临床上会带来更加严重的皮疹、腹泻等毒副反应。同时第二代TKIs并未解决T790M获得性耐药突变问题。甲磺酸奥希替尼作为第一个第三代EGFR-TKI，可以解决T790M获得性耐药突变问题，同时对EGFR敏感突变的NSCLC患者保留良好的临床疗效。然而，由于奥希替尼临床上存有10%的活性代谢产物AZ5104，该代谢产物对EGFR野生型的活性非常高，临床上依然会出现腹泻和皮疹，概率均约40%。另外奥希替尼的非临床和临床试验均有观察到QTc间期延长的现象，其中临床上发生率约占2.2%。