Alnylam事件追踪分析 - Focus投资ALNY的几个问题

作者：蹊之

主要公司：Alnylam Pharmaceuticals (NASDAQ: ALNY)

包括公司：Medicines Company (NASDAQ: MDCO) Pfizer (NYSE: PFE)

公司主页：http://www.alnylam.com

ALNY在今年8月10日Onpattro批准后，继续过山车，由于适应证Label获得较窄，股价当天最大跌幅9%以上。然后是Pfizer (NYSE: PFE)的tafamidis 在8月27日公布了ATTR-ACT的3期临床试验结果，导致了ALNY当日最高涨幅在20%以上，直至$124.215/股近期最高点，再后来因为FDA的批准后review，提示Onpattro有可能导致hATTR病人出现一些心脏安全性上的问题，同时，加上诸如花街Instinet, LLC, Equity Research分析师做空报告，导致股价迅速回到$100/股以下，最近的急性肝卟啉病（AHP acute hepatic porphyria）3期临床试验的部分结果update继续将股价拉到$90/股以下。

到底，问题在哪里？我先来整理几个问题。

Focus投资ALNY公司的几个问题：

Onpattro对ATTR心脏病变病人到底有没有效果？

Onpattro的心脏毒性到底大不大？

对看空报告中提出问题的逐一剖析

ALNY现在的价格值不值得拥有？

一、Onpattro对ATTR心脏病变到底有没有效果？

hATTR淀粉样变心肌病变类型通常都会经历心衰和心率不齐的进展，而且通常在诊断后的2.5-5年之间死亡。TTR淀粉样纤维会侵润心脏外基质，使心室壁增厚，僵硬，导致损害心脏舒张功能。收缩功能也会受损，在射血分数未变时，通常已在global longitudinal strain上发生变化，这种情况会一直延续到疾病的后期。在淀粉样变AL（ATTR amyloidosis and light-chain ）型心肌病变时，longitudinal strain和NT-proBNP是影响预后的独立因素。

在2018年9月14日，Alnylam在Circulation杂志上Online发布了APOLLO临床试验中关于Patisiran药物在临床试验病人中心肌病变亚组的心脏参数数据，还包括安全性数据。patisiran和对照组的入组比例为2:1。Patisiran在使用前需要使用类固醇激素、抗组胺药（H1、H2受体拮抗药）和口服对乙酰氨基酚（其中的成分在感冒药泰诺中会有）。长期使用类固醇药物，容易导致感染的风险增加，骨质疏松等；Patisiran能平均78%以上下调甲状腺素转运蛋白，这个蛋白功能是转运维生素A，所以，用药期间需要补充维生素A。临床试验期间未见维生素A相关的眼科毒性。在225例病人中，合并有心肌病变的患者有126例，占56%，126例患者的亚组中，36例(28.6%)为安慰剂组，90例（71.4%）为用药组，还有剩下的99例未入心脏病变亚组。在99例病人中，55.6%的病人左心室壁>=13mm，他们未被入亚组，主要原因是既往的高血压病史。时间节点为18个月。

心脏数据结果显示：

入组患者的左心室壁的厚度基线为>=13mm，结果显示左心室厚度（LV wall thickness)（least-squares mean difference±SEM: –0.9±0.4 mm, P=0.017），室间隔厚度（interventricular septal wall thickness）, 后壁（posterior wall thickness）相对于安慰剂组明显变薄；Patisiran同时增加了心脏舒张末期容量（end-diastolic volume）(8.3±3.9 mL, P=0.036)；降低了global longitudinal strain (–1.4±0.6%, P=0.015)；并增加了心脏的输出量（cardiac output）(0.38±0.19 L/min, P=0.044) ；  

Patisiran在9个月后下降NT-proBNP 37% (ratio of fold-change patisiran/placebo 0.63, 95% CI: 0.50–0.80) ，18个月后下降55%(ratio of fold-change patisiran/placebo 0.45, 95% CI: 0.34–0.59, P=7.7 × 10–8) 。在其他99例非心肌病变患者中，心脏超声指标未见变化。但NT-proBNP相对于对照组明显下降51%，下降的幅度和心肌病亚组差不多。同时也有部分患者在使用药物后，用药组和对照组的BNP均升高，但用药组升高的幅度明显少于对照组，见图C。

在post hoc分析后，发现调整后rates of cardiac hospitalizations 和/或 all-cause death在安慰剂组和Patisiran组中分别为18.7和10.1/patient-year。

以上数据说明，Patisiran使用18个月后，明显降低了左心室壁厚度、global longitudinal strain、NT- proBNP和心脏副作用。GLS（global longitudinal strain）和BNP（NT- proBNP）则是影响预后的独立影响因素。提示Patisiran能停止或者逆转hATTR的心脏病变。像NT-proBNP在未有心脏病变的患者中用药后也下降明显，说明这类病人的心脏已发生或将发生病变，在药物的作用下出现了逆转或者停止，这些数据为之后ALNY要开展扩展临床数据打下不错的基础，当然，这只是subpopulation的分析，现在FDA未批准心脏病变的适应症，可能是数据不够，或者心脏安全性需要更多的数据才能明确。

参考文献：Effects of Patisiran, an RNA Interference Therapeutic, on Cardiac Parameters in Patients with Hereditary Transthyretin-Mediated Amyloidosis: An Analysis of the APOLLO Study, Circulation, published online.

二、Onpattro的心脏毒性到底大不大？

在225例病人中，合并有心肌病变的患者有126例，占56%，126例患者的亚组中，36例(28.6%)为安慰剂组，90例（71.4%）为用药组，注意，这儿的心脏病亚组的分组中，用药组的比例明显高于安慰剂组，这会导致用药组中出现心脏相关的不良反应会更多的可能，还有剩下的99例未入此篇文章的心脏病变亚组。

1. 225例病人总体安全性（数据来自ALNY发表在新英格兰杂志上的数据）

用药组和安慰剂组97%的病人有副反应，大部分都为轻至中度副反应，重度不良反应（用药组28%，安慰剂组36%），严重不良反应（用药组36%，安慰剂组40%），因副反应过大导致停药（用药组5%，安慰剂组14%），其中2例（1%）病人因心衰停药，在用药组。急性肾衰2例（3%），在安慰剂组。死亡病人，7名（5%）在用药组，6名（8%）在安慰剂组，死亡原因主要是由于自然的心血管死亡（Table S4 in the Supplemen- tary Appendix ），心脏副反应（用药组28%，对照组36%），心脏严重不良事件（用药组14%，对照组13%），心衰（9%，10%）两组基本相同，心率不齐（19%，29%）用药组明显降低。其他的一些不良反应见下表。

hATTR的自然病程很快，这在对照组可以明显的看到，副反应导致停药的，用药组和安慰剂组的比例（5%，14%）明显不同，也说明了这点。同样在这部分数据中也可以看到心脏相关的症状和数据明显改变，总的死亡率，不管是总体的还是心脏原因死亡的，用药组和安慰组都相同。patisiran没有出现血小板和肾功能的严重问题，而这在IONS的oligonucleotide药物中，明显出现的。

参考文献：Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis, The new england journal of medicine.

2. 心脏相关安全性（数据来自ALNY发表在Circulation上的数据）

这是之前提到的在2018年9月14日，Alnylam在Circulation杂志上Online发布了APOLLO临床试验中关于Patisiran药物在临床试验病人中心肌病变亚组的心脏参数数据，还包括安全性数据。patisiran和对照组的入组比例为2:1。

（1）先来看下总体（225例）心脏不良反应的数据，见下图。病人总体的心脏事件AEs、SAEs、心衰AEs在两组中基本相同，心率失常AEs在用药组中明显低于安慰剂组（18.9% versus 28.6%），死亡病人，7名（4.7%）在用药组，均为心血管疾病的自然死亡，6名（7.8%）在安慰剂组（3例为心血管疾病自然死亡，2例非心血管，1例原因不详），这3例占到安慰剂组的3.9%，所有的死亡，被认为与用药无关。这样看来，心血管原因死亡在两组中相差不大。在下表中，100病人年化死亡率（per 100-patient years ）在用药组为3.2（95% CI: 1.4–6.2），安慰剂组为6.2（95% CI: 2.5–12.7 ）。下表还有几个数据都不错。比如病人因心脏问题入院及/或死亡。

（2）再说下心脏病变亚组（126例有心脏病变的subpopulation）的包括心脏不良反应的不良反应事件。用药组对照安慰剂组，心脏AEs分别为32.2% versus 36.1%，心脏SAEs为14.4% versus 11.1%，心率不齐AEs分别为18.9% versus 30.6%，心衰AEs为11.1% versus 5.6%，死亡分别为5例（5.6%）（均为心脏病原因死亡），4例（11.1%）（1 CV，2 non-CV，1未知原因）。从数据上来看，两组的不良反应事件相差不大，文章讨论时，根据数据中患者心脏病史和NYHA的状态，认为造成这个原因是因为数据的baseline的imbalances。我找了下他们的Baseline Demographics and Disease Characteristics数据，没有明显看到有多少imbalances的地方（见下图）。

Patients with Hereditary Transthyretin-Mediated Amyloidosis: An Analysis of the APOLLO Study, Circulation, published online.

三、有份花街研报（Instinet, LLC Equity Research）在2018年9月12日发布，提到了ALNY存在不少有疑问的地方。我对报告中提到的每个问题提出下自己的看法。

FDA的Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 9月份发布了一份ALNY的Onpattro NDA的review报告。共485页的review。花街这份研报就是根据这份review提出了APOLLO临床试验中几个有疑问的地方。我大概归纳下，并作出相应的分析：

1. 报告指出FDA发现心脏原因死亡在两组间是不平衡的（截图见下）。

意思是在用药组，因为心脏原因死亡的病例数明显高于安慰剂组，字里行间的意思是，使用patisiran后，心脏病原因的死亡增加了，有可能是由于药物的因素。从而说明药物有可能存在心脏毒性。这儿我们先看下CDER的死亡病人数据及当时的医生对死亡原因的判断（数据来自CDER的原文 Page19）。从表格（见下表格）中可以看到因为心血管（CV）死亡的病人在Patisiran组为7例全部，在安慰剂组的其实有3例（3/6），和花街报告中的有所不同。上文我就对此提出过看法。死亡病人，7名（4.7%）在用药组，均为心血管疾病的自然死亡，6名（7.8%）在安慰剂组（3例为心血管疾病自然死亡，2例非心血管，1例原因不详），这3例占到安慰剂组的3.9%，所有的死亡，被认为与用药无关。这样看来，心血管原因死亡在两组中相差不大。

而且在CDER pg6页中提到，考虑到病例数量有限，这些死亡的原因不放入药物的说明书中去（见下截图）。其实从上图表中可以看到，这些死亡病人，大部分都有心衰病史（Cardiac Heart Failure CHF），在本文的第二部分第二点中，我已列出数据，死亡病人，7名（4.7%）在用药组，均为心血管疾病的自然死亡，6名（7.8%）在安慰剂组（3例为心血管疾病自然死亡，2例非心血管，1例原因不详），这3例占到安慰剂组的3.9%，所有的死亡认为与用药无关。这样看来，心血管原因死亡在两组中相差其实并不大。

2. 报告指出心脏的SAE中包括的心室完全传导阻滞，可能和药物的机制有关（截图见下）。

以上报告中提到的心脏完全传到阻滞，其实，在淀粉样变心脏病变的患者中，当淀粉样蛋白在心脏中大量沉积时，很多病人就会出现心脏传导阻滞，并放入心脏起搏器，下图是APOLLO临床试验的数据，可以看到，不管病人是不是属于心脏病变的患者，基本都有放置起搏器的病人，而且比例还不少，在非心脏病变患者中有18.2%，在混合型患者中，有17.5%。 

我们再看下CDER对此的看法吧（见下截图，来自CDER），同样在Pg6中，可以看到，FDA认为完全心脏传导阻滞在临床上比较重要，但是，是不是具有相关性，不能确认，考虑到这些因素，完全传导阻滞这一情况会被写入说明书的副反应Adverse Reaction部分中去。因为只有写入了，临床医生看到这个可能性，才会在临床实践中注意这个问题。但这并非说，这是药物相关性。

3. 报告指出APOLLO研究不能提供任何心脏有效性的数据（截图见下）。

对于心脏病变患者，此药是否有效，先从临床试验说起，在APOLLO入组病人时，合并心脏病变的病人的心脏情况不是非常差，也就是说比辉瑞的Tafamidis入组的心脏病变的患者要轻，作为Patisiran能否被批准用于心脏病变的数据可能不够，但有没有对心脏病理的好转起到作用，这是毋庸置疑的。在文章的第一部分对心脏病变病人的subpopulation的分析就可以看出：Patisiran使用18个月后，明显降低了左心室壁厚度、global longitudinal strain、NT- proBNP和心脏副作用。GLS（global longitudinal strain）和BNP（NT- proBNP）则是影响预后的独立影响因素。提示Patisiran能停止或者逆转hATTR的心脏病变。像NT-proBNP在未有心脏病变的患者中用药后也下降明显，说明这类病人的心脏已发生或将发生病变，在药物的作用下出现了逆转或者停止，这些数据为之后ALNY要开展扩展临床数据打下基础。

4. 财务上现金不够，这个是每个商业化后的公司被攻击的地方（截图见下）。 

公司2018年2季度研发费用为$126M，行政管理费用为$74M，这两项合计$200M，公司的2018年财务指引，至2018年底，现金为$1.0B左右。采用Non-GAAP，R&D费用在 $420M - $460M之间，SG&A费用在$280M - $320M之间，合计费用在$700M - $780M之间。目前的现金能用至2020年中后。虽然研发等费用，还有新药商业化上需要较大的资金，但这看来也并非是非常严重的问题，最差就是二级市场发行股票，再做下稀释。更何况，在商业化顺利后，也可以考虑非稀释的融资。

5. 安全性是平台技术问题吗？之前被停掉的Revusiran也是由于心脏副反应太多，还有就是和The Medicines Company, MDCO 合作的Inclisiran，这么多病例数参加临床试验，是否会让整个公司暴露在安全性的风险上呢？（截图见下）

这个问题角度很惊悚，加入平台技术安全性有问题，那么整个公司的所有价值都会打上折扣了。

先看下公司血友病指征Fitusiran药物临床试验死亡病例吧，此管线在2017年9月报道有患者出现过死亡，因此暂停了一段时间，看了此患者的死亡事件后发现，其实是由于药物效果比较好，导致了脑静脉窦血栓而死亡，并且医生在治疗此患者时，有判断失误的情况。因为患者在出现严重头痛等症状时，医生首先判断是患者凝血功能差导致颅内出血，因此继续给予输注VIII因子，CT读片报告是蛛网膜下腔出血，所以后续治疗继续输注VIII凝血因子。但是，在患者死亡后，专门请3名独立的神经放射科医生读片，最终诊断是脑静脉窦血栓，而非蛛网膜下腔出血。那么这个病例实际上在诊断上是出现问题的，本来需要用抗凝血药物，但实际上用了凝血因子VIII，最终导致病人死亡。因此在暂停了临床试验后，FDA在2017年11月份重新允许开始临床试验。因此，这个死亡病人应该是药物效果不错的表现，后期可以经过包括剂量等风险控制调整后，进行控制。而且这些患者中没有出现严重的心脏相关的副反应。

还有就是管线Inclisiran（PCSK9靶点 siRNA），Indicators为高胆固醇血症、ASCVD和家族遗传性高胆固醇血症（HeFH，HoFH）。产品已授权给了Medicines Company(NASDAQ: MDCO)。在2018年10月1日，the Independent Data Monitoring Committee (IDMC)继续第四次完成了对Inclisiran III期临床试验的安全性审核，共3660名患者进行药物安全性unblinded审核，III期临床试验中已有648名患者已接受了3次皮下注射剂量（即起码有1年3个月以上的随访期了），包括之前的I-II期临床试验，最长患者观察时间已有5年了，IDMC推荐公司的临床3期试验继续进行，这说明药物的安全性到目前为止都是不错的。没见什么实质性安全问题。

以上均说明，ALNY技术平台上没有出现报告中说的心脏安全性的问题，而且PCSK9靶点的药物，指征为高胆固醇血症患者，这是个常见病，未来会有更多安全性数据出来。

同时，提一下辉瑞的Tafamidis在针对心脏病变的患者效果不错，但也并非非常的好，而且，没有剂量依赖反应，也就是他的20mg剂量和80mg剂量在效果上没有差别。Patisiran 在多发神经病变上的效果明显优于Tafamidis，Tafamidis至今也尚未在美国FDA被批准用于多发神经病变。个人认为，机制上，敲除TTR蛋白，明显比稳定TTR结构更加有优势，期待未来更多的数据支持。

ALNY会在2019年开展ALN-TTRsc02 三期临床试验，临床试验包括ATTR野生型患者，同时ALNY也考虑与Tafamidis进行头对头研究，这将会非常期待。

综上所述，我认为ALNY虽然在近期出现各种质疑，但公司的平台技术是成熟的，安全性也非常不错，之后的2-3年催化剂非常多，没有出现影响公司价值的事件，仍然维持6个月$152/股的目标价。主要的风险包括：1. Onpattro的市场化进展；2. 管线进展不顺利，延迟，或者出现安全性问题；3. 竞争者出现非常不错的数据；4. 财务上股权稀释。