基因治疗产品分析——血友病篇

2018-07-11 13:31 Maeni 阅读 7858

作者:usbiostock

近年来,基因治疗迅猛发展。今年年初,Science杂志发表综述《基因治疗时代的到来》(Gene therapy comes of age),越来越多的人意识到,基因治疗已成为目前的投资热点。今年5月,美国FDA宣布将加速某些基因治疗产品的审批,并特别指出,血友病将成为新政策最先支持的疾病。本文将讨论血友病的治疗现状,重点讨论美国上市公司中血友病基因治疗项目,主要覆盖以下公司:拜玛林制药(BMRN) ,Spark Therapeutics, Inc. (ONCE),uniQure N.V. - Ordinary Shares(QURE), SGMO, SHPG。

血友病

血友病是一种单基因X联锁隐性疾病,其中,A型血友病为凝血因子VIII (FVIII)缺乏,B型患者则缺乏凝血因子IX(FIX)。由于这两个因子在凝血级联反应过程中发挥着重要的作用,缺乏其中一个因子将导致凝血功能异常。血友病主要表现为肌内和关节内出血。复发性关节出血导致滑膜增生和炎症,引起血友病关节病,最终会导致永久性关节变形,限制运动,严重影响患者生活质量。

A型和B型血友病的发病率各约为1/5000和1/25000,美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)均认定其为“孤儿病”(罕见病)。按照病人血浆中凝血因子活性水平,血友病可分为轻度(活性为正常人的5-50%),中度(1-5%)和重度(<1%)。

血友病治疗现状

血友病的传统治疗方法为凝血因子替代疗法,可在血友病出血时或预防使用。但部分患者会出现针对凝血因子的抑制物(抗药物抗体),这也是血友病治疗的严重并发症之一。产生抑制物的患者会根据需要进行免疫耐受诱导(immune tolerance induction , ITI)。对于ITI不合适或治疗失败的患者,目前可选择的药物则绕过FVIII和FIX通路,直接激活FX。比如诺和诺德公司的NovoSeven为重组凝血因子FVIIa,Shire公司的抗抑制物凝血复合物(FEIBA)则包括了FX, FIX, FVII和凝血酶原。

尚未满足的需求

血友病治疗尚未满足的需求包括:1. 针对含有抑制物患者的预防性治疗; 2. 减少给药负担; 3. 保持凝血因子水平稳定。保持凝血因子水平稳定保持在特定的阈值之上,可以减轻临床严重程度。

血友病药物研发方向

针对这些需求,目前正在研发的药物主要包括以下几个方向:1. 延长凝血因子的半衰期(extended half-life , EHL):通过蛋白工程学的方法,延长重组FVIII (rFVIII)和rFIX的半衰期,可以减少凝血因子的使用频率。2. FVIII类似物:比如去年上市的Emicizumab双抗可以同时结合FIXa和FX,模拟FVIII的生理功能。3. 抑制抗凝通路:针对的靶点主要有抗凝血酶III (ATIII)和组织因子通路抑制剂(TFPI)。4. 基因治疗:通过病毒载体在肝脏中过表达凝血因子的cDNA,使肝脏细胞能持续表达凝血因子。

血友病药物市场

2017年,欧盟五国(法国、德国、意大利、西班牙和英国)和美国血友病药物市场约为60亿美元,除了去年底刚上市的Emicizumab,目前的血友病药物均为凝血因子。据估计,血友病药物在这些国家的市场份额在2027年将达到100亿美元,而随着非凝血因子类药物和基因治疗药物进入市场,凝血因子类药物的市场将被逐渐瓜分(图1)。

图1. 血友病药物市场预测(图片引自Nature reviews drug discovery)

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血友病基因治疗

背景

针对血友病的基因治疗也非一帆风顺(图2)。从1997年开始,临床前动物实验显示,通过AAV载体向动物肝脏或骨骼肌中导入FIX能够持续表达FIX。受此鼓舞,人们开展了针对B型血友病的临床试验。最初的试验显示,在接受AAV治疗后,FIX表达可达到治疗水平,然而却只能持续几周。随后,科研人员在患者身上发现了针对AAV衣壳的抗体,患者对AAV衣壳产生免疫反应,从而破坏AAV病毒,影响FIX因子的表达。通过短暂的免疫抑制能够部分决解这一问题。近年来,随着更多的AAV病毒亚型的挖掘,以及对凝血因子的改造,血友病临床试验也取得了长足的进展。

图2. 血友病基因治疗历史(图片因子Science杂志)

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A型血友病(FVIII)

在A型血友病基因治疗方面,BioMarin公司(BMRN)的Valoctocogene roxaparvovec (BMN‑270)临床进度较为领先。总体来说,BMN-270使用较高剂量的AAV5病毒载体,从最初的临床1/2试验数据来看,高剂量组(6 X 1013vg/kg)患者对治疗的反应差异巨大,1名患者的FVIII因子活性水平仅达到正常的12%,有4名患者的FVIII水平则在50-150%之间,有2名患者的FVIII峰值水平远高于正常的250%。所有患者均接受预防性激素治疗,以防止免疫反应的发生。尽管如此,仍有不少患者出现ALT和/或AST升高,但基因水平表达没有明显下降。接受低剂量组(4 X 1013vg/kg)的6名患者一开始则没有使用预防性激素治疗,但随后有3名患者因为ALT和/或AST升高而不得不使用激素。

在今年5月份举办的世界血友病会议上,公司更新了随访数据。目前,高剂量组和低剂量组已分别随访至第104和52周。结果显示,两组患者的年化出血率(ABR)分别下降97%和92%,年化凝血因子输注次数(AIR)分别减少96%和98%(图3,4)。患者的生活质量均得到显著改善。

图3. BMN‑270降低ABR

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图4. BMN-270降低AIR

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在接受治疗两年之后,高剂量组FVIII因子活性已降至正常上限的150%以内(中位值42%,52周的时候为77%,图5)。随着时间的迁移,该因子活性能否保持稳定,还是会继续下降,值得关注。低剂量组患者的因子表达水平差异较小,在治疗第1年内FVIII因子活性均在正常范围内(中位值32%)(图6)。

图5. BMN-270治疗后FVIII因子活性(高剂量组)

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图6. BMN-271治疗后FVIII因子活性低剂量组

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在去年底,BMN-270正式开展临床3期试验(GENEr8研究),试验继续使用临床1/2中使用的病毒剂量(高剂量组为GENEr8-1,低剂量组为GENEr8-2),该临床3期试验预计入组130患者(最初为40名,后来增加90名)。高剂量组已在去年底开始第一名患者的治疗。同时,BioMarin公司还试图针对有AAV5中和抗体的患者开展一项临床1/2期试验,预期将入组10名患者。这也是该邻域一次新的尝试。

另一家公司Spark(ONCE)的SPK-8011使用的AAV病毒载体剂量远低于BioMarin(100倍以下)。从去年底更新的数据上看,两名接受5 X 1011vg/kg剂量的患者FVIII因子活性分别为10%和38%。另外有两名接受1 X 1012vg/kg剂量,目前因子活性还没有达到稳定阶段。所有4名患者ABR降低100%,AIR减低98%(图7)。公司预计在本季度(2018年第三季度)更新该临床试验的进展,值得关注。

图7. SPK-8011降低ABR和AIR

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此外,Sangamo(SGMO)和Shrie(SHPG)公司也各有一项产品(SB-525和SHP654)处于临床1/2试验阶段,Sangamo预计将在本季度公布初始临床数据,值得关注。

B型血友病

B型血友病部分我想先说一下Spark公司的SPK-9001,该产品目前处于临床1/2期阶段。和SPK-8011一样,SPK-9001使用很低的病毒剂量(5 X 1011vg/kg),大部分患者均未发生免疫反应,也无严重不良事件发生。入组的10名患者在接受治疗后均能稳定地表达FIX 因子,在随访28-78周时FIX 因子活性为正常的14–81%(平均33%)。在今年5月份举办的世界血友病会议上,公司也更新了新的随访数据。在随访65–121周后,所有10名患者均维持之前的表达水平。其中有4名患者随访超过2年,依旧有稳定的FIX 因子表达。此外,公司还新入组了5名患者,这5名患者使用的AAV病毒采用了新的制造工艺,在治疗后4–53周,这5名患者和之前的10患者有类似的FIX 因子活性(图8)。截至2018年5月,所有患者的ARB下降98%,AIR下降99%(图9)。

图8. SPK-9001 治疗后的FIX 因子活性

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图9. SPK-9001降低ABR和AIR

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这里要提一下,该临床试验中使用的不是野生型的FIX因子,而是FIX因子的一个突变体——R338L Padua,该突变形式可使FIX因子活性增加5-8倍。即便如此,SPK-9001能使用如此低的病毒剂量,除了该突变体的使用外,和Spark公司自身优秀的病毒平台也不无关系。

另一家公司Uniqure(QURE)的B型血友病产品AMT-060使用的载体是AAV5病毒。在最初临床1/2试验中,Uniqure使用了野生型FIX因子,但从接受治疗的10名患者的情况来看,FIX因子活性并未能达到12%。5 X 1012vg/kg组平均为4.6% (1.6–7.6),2 X 1013vg/kg组则为7.1% (3.2–11.1),总体ARB为79%(图10)。随后,公司决定在临床3期试验中放弃野生型FIX因子,也使用R338L Padua突变体,产品更名为AMT-061。公司预计,Padua将使患者FIX因子活性增加至30-50%(图10)。FDA接受了这一提议。先行启动的一项剂量确认试验共入组3名患者,使用2 X 1013 vg/kg这一剂量,公司预计在2018年年底公布这3名患者的初始数据。另一方面,ATM-061临床3期试验也将在2018年第3季度启动,该试验预计入组56名患者,包含存在AAV5抗体的患者(关于各AAV病毒载体平台的比较,我将在以后的文章中介绍)。

图10. AMT-060治疗后的FIX 因子活性及AMT-061因子活性预测

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小结

1. FDA将加速血友病基因治疗产品的审批。

2. BMRN在A型血友病进度上领先,目前已进入临床3期试验。但该产品使用的病毒剂量高,因子活性水平波动幅度较大,患者需要接受预防性激素治疗。

3. QURE在B型血友病进度上领先,马上要开展临床3期试验。但由于3期换成了FIX Padua,其临床效果还有待验证。QURE和ONCE在FIX Padua的专利上存在冲突,也是QURE的一个隐患。

4. ONCE的在A型和B型血友病上均有产品,其使用病毒剂量低,安全性好。虽然进度落后于BMRN和QURE,但具有很强的竞争力。

5. SGMO的SB-FIX为体内基因编辑产品,临床效果有待进一步验证。

6. 近期值得关注的一些重要事件:

ONCE SPK-0811临床1/2期试验数据更新,预计2018年第3季度(可能在7月份)。SGMO SB-525 临床1/2期试验初始出局,预计2018年第3季度。QURE ATM-061临床1/2期剂量确认试验,预计2018年底。BMRN BMN-270临床1/2期试验2.5年随访数据更新,预计2018年底。

致谢

感谢PharmSeeker 提供宝贵意见。

参考资料

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