数据揭示：中国首个获得FDA“突破性疗法”认定的原创新药，为何是赞布替尼？

格隆汇获悉，1月14日，百济神州-B(06160.HK)宣布其BTK抑制剂赞布替尼（Zanubrutinib）获得FDA“突破性疗法”资格认定，用于治疗先前接受至少一种疗法的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者。这是一项具有里程碑意义的事件，既是中国大陆首个获得FDA突破性疗法认定的新药，也代表了国际最严药品监管机构对中国原创新药的肯定。

突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation ,BTD）是FDA在2012年7月设立的，旨在加快那些用于治疗严重或威胁生命疾病、并在早期临床研发阶段就展现比现有疗法更有优势的新药的开发。从各项政策支持上看，一项BTD几乎可以相当于快速通道、加速批准、优先审评的加成，新药开发成功的概率和上市速度都将明显提高。而从FDA历年批准的BTD数量来看，也是逐渐增多的趋势。

不过，突破性疗法授予的前提是一定要比现有疗法在某些临床终点上更有优势，这也就意味着随着越来越多的突破性疗法获批，继续取得“突破”的难度将越来越大，之前也有类似默沙东丙肝药物Zepatier被取消某项BTD资格的先例。而赞布替尼在已经有同类BTK抑制剂针对CML这个适应症获批的情况下还能拿到BTD资格，并且还是中国首个获得BTD资格的原创新药，其意义之重大自不必多言。

赞布替尼为何能获得FDA授予的突破性疗法资格呢？我们今天就从MCL的治疗现状以及一些药物的临床数据方面给大家展示分析一下。

治疗套细胞淋巴瘤，BTK抑制剂哪家强？

首先，我们先了解一些关于套细胞淋巴瘤的最新流行病学数据。

套细胞淋巴瘤（MCL），属于70余种非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型中的一种，发病比例占NHL的6%-7%左右，而NHL是淋巴瘤的主要类型（90%左右）。

根据CA杂志发表的《Global Cancer Statistics 2018》数据，全球2018年NHL新发病例约509590例，死亡病例数约248724例；而根据最新的《Cancer Statistics 2019》数据，美国2019年将有约74200新发NHL病例，将有约19970死亡病例。

根据中国国家癌症中心2018年发布的最新数据，2014年中国淋巴瘤死亡人数约4.7万，位列中国恶性肿瘤致死率的第10位。其中，男性死亡淋巴瘤人数约2.9万，男性新增淋巴瘤患病人数4.7万，两项数据均位列中国男性10大恶性肿瘤致死率和新发病例排名的第10位。

另据文献报道，2011年一项由中国24个中心联合进行、共收集10002例病例样本的分析报告中，中国MCL患者约占据淋巴瘤总患者病例数的3.0%左右，依此推算中国每年新发MCL病例人数在2500以上。

由于套细胞淋巴瘤中位发病年龄在60岁以上，且多数患者在诊断时已处于病程的III期或IV期，使得多数患者不适宜、不愿甚至放弃全身放疗、干细胞移植等疗法。目前获得批准的用于MCL的二线靶向药物疗法选择较少。根据2018 NCCN套细胞淋巴瘤治疗指南，获批的二线首选治疗药物主要包括：依布替尼（±利妥昔单抗）、阿卡拉布替尼、来那度胺（±利妥昔单抗）、硼替佐米（±利妥昔单抗）、苯达莫司汀（±利妥昔单抗）和Venetoclax。

那么，当前这些被推荐的二线用药的临床疗效又如何呢？在此也逐个列举展示一下：

依布替尼：根据上市批准资料，对111名至少接受过一种治疗的MCL患者，每天一次口服依鲁替尼560mg，ORR为65.8%，CR为17.1%。IRC评估的ORR为69％。

阿卡拉布替尼：根据上市批准资料，阿卡拉布替尼的II期LY-004研究（NCT02213926）共招募至少接受过一次治疗的124名MCL患者，中位年龄为68岁（范围42至90岁），80％为男性，中位随访时间15.2个月。最终的临床数据显示：IRC评估的ORR为80%，CR为40%。

来那度胺和硼替佐米：来那度胺的上市批准资料显示，一项多中心、单臂、开放性试验评估了来那度胺单独使用对MCL患者的安全性和有效性。患者需要至少接受过蒽环类或米托蒽醌、环磷酰胺、利妥昔单抗和硼替佐米单独或联合治疗，以及需要有记录的难治性疾病（定义为在使用硼替佐米或含硼替佐米的方案治疗期间没有PR或更好的反应），或复发疾病（定义为用硼替佐米或含硼替佐米的方案治疗后一年内的进展），共计134名，中位年龄为67岁（43-83岁），81％为男性。最终可评估的133名患者数据显示：ORR（IWRC，CR+CRu+PR）为26%，CR（CR+CRu）为7%，PR为19%。

另有一项单臂、开放、多中心II期研究中，评价硼替佐米对于至少接受一次治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤的安全性和有效性，共招募155例疾病进展的患者，中位年龄为65岁（42,89），81％为男性。硼替佐米的反应率根据国际研讨会响应标准（IWRC）测定。结果显示：硼替佐米治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤ORR（IWRC，CR+CRu+PR）为31%，CR（CR+CRu）为8%，PR为23%。

Venetoclax：在一项评估Venetoclax治疗NHL亚型疗效和安全性的I期研究中，共涉及套细胞淋巴瘤（MCL;n=28）、滤泡性淋巴瘤（FL;n=29）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL;n=34）患者106例。总体反应率为44％（MCL，75％;FL，38％;DLBCL，18％）。中位无进展生存期为6个月（MCL，14个月;FL，11个月;DLBCL，1个月）。其中103例患者（97％）报告了突发性不良事件，其中大部分为1级至2级。59例患者（56％）报告了3-4例事件，最常见的不良反应包括贫血（15％）、中性粒细胞减少症（11％）和血小板减少症（9％）。

看完其他药物的数据，我们接下来看赞布替尼二线治疗MCL的数据

根据百济神州在ASH2018上的信息披露，一项研究共纳入86名复发难治性MCL患者，中位随访时间36周，有21名患者停用了赞布替尼（13名为PD;6名为TEAE;1名撤回;1名由研究者自行决定）。由于缺乏对MCL的中心病理学确认，一名患者无法评估反应。在85名可评估的患者中，IRC的ORR为84％（n=71），其中CR达到惊人的59％（n=50）;安全性方面，由于任何原因引起的最常见（≥15％）治疗相关不良事件（TACEs）包括中性粒细胞计数减少（31.4％）、上呼吸道感染（29.1％）、皮疹（29.1％）、血小板计数减少（22.1％）和白细胞减少（WBC）计数（17.4％）。由于任何原因引起的多于2例患者的3级以上不良反应包括中性粒细胞计数减少（11.6％）、肺部感染（5.8％）、贫血（4.7％）和白细胞计数减少（3.5％）。4例患者均报告瘀点/紫癜/挫伤和血尿（4.7％，均为1/2级）；1名患者（1.2％）报告有大出血（严重或≥3级出血或任何级别的中枢神经系统出血）；没有报告心房纤颤/颤动或肿瘤溶解综合征的病例。6名患者在最后一次研究治疗后30天内死亡，1名来自PD，4名归因于5级TEAE，1名归因于5级事件未进行治疗。

另外一项代号为AU-003的全球、多中心、1b期研究中，共招幕43名患者，其中包括复发性难治性38名，中位随访时间10.3个月。临床有效性方面，ORR为90％（n=36），CR20%（n=8），中位PFS为18.0月。

数据说明一切，赞布替尼在临床试验中的疗效表现是极为出色的，特别是作为二线疗法对于复发难治性MCL患者具有高度的活性，获得突破性疗法的说服力是很足的（看下图，一目了然）。

套细胞淋巴瘤虽然在人类肿瘤谱系中是发病人数相对较少的一种，但是采取“优势适应症率先发力，后续适应症继续扩展”这种以点带面的开发策略，可以最大程度上弥补百济神州在上市时间上落后竞品的不足，对其实现产品的商业价值有非常重要的意义。

BTK抑制剂的全球开发进展

布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）属于非受体酪氨酸激酶Tec家族，在B细胞的各个发育阶段表达，参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡，是治疗B细胞类肿瘤及B细胞类免疫疾病的热门靶点。

目前全球共有两款BTK抑制剂上市：依布替尼（ibrutinib）和阿卡拉布替尼（acalabrutinib）。依布替尼于2013年上市，是全球首个上市的BTK抑制剂，目前已获批6个适应症：慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症、移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤（详情见下图），2017年全球销售额超过44亿美元。依布替尼于2017年8月获中国食品药品监督管理总局批准上市，用于治疗慢性淋巴细胞白血病及套细胞淋巴瘤。

第2个上市的BTK抑制剂是Acerta和阿斯利康的阿卡拉布替尼，也曾在二线治疗MCL的适应症上取得过BTD资格，并在2017年10月31日获得FDA批准用于二线治疗MCL，2018年前9个月销售额3800万美元。

赞布替尼凭借超越阿卡拉布替尼的数据优势取得二线治疗MCL的突破性疗法资格，虽然尚未在美国提交上市申请，但是百济神州在中国已经分别于2018年8月和10月先后递交了针对治疗复发或难治性MCL、复发难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的新药上市申请，并被CDE纳入优先审评通道，有望于2019年内在中国首发上市，成为全球第3个上市的BTK抑制剂。

根据医药魔方全球新药库NextPharma，全球有披露的BTK抑制剂项目47个，除已上市的2款和已经申请上市的赞布替尼外，11个处于临床II期，12个处于临床I期，1个处于申报临床阶段，其余20款均为临床前研究阶段。